Laser in der Onkologie

Laser steht f�r 'light amplification by stimulated emission of radiation' und beschreibt ein physikalisches Prinzip, das erstmals 1960 erfolgreich zur Erzeugung monochromatischen, koh�renten Lichts angewandt wurde. Bis heute haben Laser auch in der Medizin breite Anwendung gefunden, die Vielzahl medizinischer Laser und die damit verbundene, noch gr��ere Vielfalt spezifischer Indikationen sind kaum noch zu �berschauen. Auch in der Onkologie werden Laser als thermische Energiequelle, als hochspezifische Energielieferanten f�r photochemische Prozesse oder, als Teil bestimmter diagnostischer Verfahren, als monochromatische Lichtquelle genutzt. Um die verschiedenen Lasertypen mit Ihren spezifischen Anwendungen einsch�tzen zu k�nnen, sind daher Kenntnisse �ber die zugrundeliegenden physikalischen Prozesse wichtig.

Funktionsprinzip eines Lasers

Kern eines jeden Lasers ist das Lasermedium, ein Gas, eine Fl�ssigkeit oder ein Kristall, dessen Molek�le oder Atome beim �bergang aus einem angeregten, instabilen Energieniveau in einen stabileren Energiezustand die �bersch�ssige Energie als Licht, also in Form eines Photons abgeben. Da der energetische Abstand zwischen beiden Energieniveaus physikalisch definiert ist, wird das abgesandte Photon immer dieselbe Energie besitzen, das hei�t, das ausgesandte Licht besitzt eine einzige Wellenl�nge (Monochromasie). Zum Bau eines Lasers ist aber auch erforderlich, da� das angeregte Energieniveau so labil ist, da� allein die Passage eines anderen Photons zum �bergang vom angeregten in den stabilen Zustand und damit zur Emission eines weiteren Photons gen�gt. Hierin liegt das Prinzip der Verst�rkung, mit der Besonderheit, da� das zweite Photon zum gleichen Zeitpunkt emittiert wird, an dem das Erste das angeregte Atom passierte, und somit beide (und alle weiteren) Photonen eine gemeinsame Wellenfront bilden. Das resultierende Licht ist also koh�rent, was einen entscheidenden Faktor f�r die weitere optische Verarbeitung, z.B. die Fokussierung, darstellt. Die physikalischen Eigenschaften eines Lasermediums alleine reichen nun f�r eine effektive Amplifikation noch nicht aus, da die entstehenden Photonen omnidirektional abgestrahlt werden und die Wahrscheinlichkeit einer Amplifikation bei den im Verh�ltnis zur Stoffdichte geringen Abmessungen des Lasermediums gering ist. Zwei zueinander parallele Spiegel an beiden Enden eines longitudinal angeordneten Lasermediums (Laserresonator) werden nun aber ein Photon, das zuf�llig orthogonal zu Ihnen emittiert wurde, quasi unendlich oft durch das optisch transparente Lasermedium hindurch fliegen lassen. Jede Amplifikation, die von diesem Photon hervorgerufen wird und ebenfalls zuf�llig orthogonal zu den Spiegeln emittiert wird, wird konserviert und ebenfalls weiter amplifiziert. Durch diese Kettenreaktion entsteht im Inneren der zwei Spiegel ein paralleler, koh�renter, monochromatischer Lichtstrahl, der dann durch einen der beiden Spiegel, der eine prozentual niedrige Transmission erlaubt, austreten kann. In Abh�ngigkeit von der Bauweise des Lasers und ganz besonders von der Energiequelle f�r die Anregung des Lasermediums (Pumpquelle) h�ngt nun ab, ob der Laser kontinuierlich oder in Form kurzer Lichtimpulse emittiert. Bei einem Argonlaser wird die Pumpenergie durch ein ionisierendes elektrisches Feld erzeugt, dies f�hrt zu einer kontinuierlichen Anregung und damit auch zu einer kontinuierlichen Emission des Lichts. Farbstofflaser k�nnen sowohl von einem anderen Laser h�herer Energie (k�rzerer Wellenl�nge) gepumpt werden, h�ufig zum Beispiel von einem Argonlaser und arbeiten dann ebenfalls im Dauerstrich, oder von Blitzlampen und weisen dann eine Pulscharakteristik und Frequenz entsprechend der anregenden Blitzlampe aus. Der bekannteste medizinische Laser arbeitet mit einem Festk�rper-Lasermedium, einem Neodymium dotierten Yttrium-Aluminium-Garnet (Nd:YAG). Dieser Kristallstab wird typischerweise durch Blitzlampen gepumpt, allerdings mit einer Frequenz im Kilohertzbereich, so da� f�r die praktische Anwendung kein Unterschied zu einem Dauerstrichlaser resultiert. Durch einen technischen Trick k�nnen jedoch auch mit einem solchen Nd:YAG einzelne Laserimpulse erzeugt werden: Hierf�r wird der Laserresonator f�r eine bestimmte Zeit durch eine sogenannte G�teschaltung au�er Funktion gesetzt, so da� alle entsprechenden Atome des Lasermediums in einen angeregten Zustand gebracht werden k�nnen. Wird die 'G�te' des Resonators pl�tzlich wiederhergestellt, kommt es in einer abrupten Kettenreaktion zur Entstehung eines sehr kurzen, energiereichen Laserimpulses. Diese hohe Energiedichte kann zu photoablativen Zwecken genutzt werden, kurze Impulse sind aber auch f�r bestimmte diagnostische Anwendungen erforderlich. Diodenlaser sind in ihrem Abstrahlverhalten in weiten Bereichen �ber die anliegende elektrische Spannung steuerbar.

Die Besonderheit des Lasers gegen�ber anderen Lichtquellen liegt demnach in der Monochromasie des erzeugten Lichts, was f�r diagnostische und photochemische Anwendungen wichtig ist. Weiterhin erlauben Parallelit�t und Koh�renz des Lichts die Einkopplung hoher Energiedichten in eine Glasfaser und damit einen problemlosen Transport dieser Energie in das Innere des menschlichen K�rpers. In Wechselwirkung mit dem Gewebe wird die Lichtenergie in thermische Energie umgewandelt und f�hrt je nach Wellenl�nge und Energiedichte zu Ablation, Vaporisation, Koagulation oder �berw�rmung (Hyperthermie) des Gewebes.

Aus dieser Vielfalt technischer Realisationen des Laserprinzips resultieren die unterschiedlichsten medizinischen Anwendungen, von denen hier nur die onkologischen Indikationen dargestellt werden sollen.

Thermische Laseranwendungen:

Die gebr�uchlichste onkologische Laserindikation ist die endoskopische Koagulation und Vaporisation endoluminal obstruierender Tumoren mit dem Nd:YAG Laser. Die kommerziell erh�ltlichen Lasersysteme sind durch die Festk�rper-Lasertechnologie verh�ltnism��ig stabil und zuverl�ssig und werden f�r den medizinischen Gebrauch mit Leistungen zwischen 50 und 150 Watt angeboten. Die Indikation beschr�nkt sich im wesentlichen auf die palliative Passagewiederherstellung bei obstruierenden Tumoren im Oesophagus und im Rektum.

Endoskopische Laserabtragung bei Oesophagus-Carcinom:

Bei Oesophaguskarzinomen kann im Prinzip bereits bei Vorliegen einer region�ren Lymphknotenmetastasierung von Inkurabilit�t ausgegangen werden. Gelingt der Nachweis einer solchen lymphogenen Metastasierung pr�operativ, z.B. durch endosonografisch gezielte Punktion oder durch Staging-Laparoskopie kann fr�hzeitig ein palliatives Behandlungsverfahren gew�hlt werden. Neben der externen Radiatio, indiziert im wesentlichen beim Plattenepithelkarzinom, stehen an lokal passagewiederherstellenden Verfahren das Afterloading, die thermische Laserkoagulation mit dem Nd:YAG-laser, die Tubus-Implantation (Kunststoffprothese oder selbstexpandierender Metallstent) und, in Deutschland immer noch unter experimenteller Indikation, die photodynamische Therapie (PDT) zur Verf�gung. Die Laserkoagulation bietet den Vorteil einer sofortigen Passagewiederherstellung unter Reduktion der Tumormasse. Der Tumor wird in das so geschaffene Lumen allerdings relativ schnell wieder einwachsen, so da� h�ufig mehrere Sitzungen erforderlich werden. Ausserdem besitzt die nicht selektiv wirkende thermische Vaporisation ein nicht unerhebliches Perforationsrisiko. Die Indikation f�r den Laser besteht daher heute nur noch bei kurzstreckigen Stenose (<6 cm). Dabei sollte ein retrogrades Vorgehen, z.B. nach Bougierung gew�hlt werden, da die Perforationsgefahr beim Versuch einer antegraden Auflaserung einer vollst�ndigen Obstruktion sehr hoch ist.

Endoskopische Lasertherapie bei stenosierendem Rektum-Carcinom:

Bei stenosierenden Rektum-Carcinomen wird zum Einen die Operationsindikation, auch bei prim�r palliatver Situation, sicherlich wesentlich weiter gefasst, zum Anderen ist hier aber eine Stent-Implantation wesentlich problematischer, so da� die Laservaporisation eher einen etablierten Stellenwert besitzt. Dabei ist mit �ber 90-prozentiger Wahrscheinlichkeit eine Rekanalisation des Lumens m�glich, bei einer mittleren Morbidit�tsrate von unter 10%. Neben der Passagewiederherstellung kann der aus der Glasfaser austretende, divergente Laserstrahl bei etwas Abstand vom Gewebe auch zur Blutstillung von diffusen Tumorblutungen eingesetzt werden.

Interstitielle Thermotherapie

Die erstmals von S.G. Bown 1983 beschriebene interstitielle Thermotherapie nutzt die thermischen Effekte der Licht-Gewebeinteraktion bei einer Laserwellenl�nge von 1064 nm (Nd:YAG). Durch in ein parenchymat�ses Organ eingestochene, glatt beendete Glasfasern (bare fiber) oder spezielle, zylinderf�rmige Lichtapplikatoren wird das Gewebe in einem bestimmten Radius um das Faserende aufgeheizt. Obwohl hierdurch prinzipiell auch eine Hyperthermie (Temperaturbereich zwischen 42 und 51�C) mit einem selektiv tumorzerst�renden Potential m�glich w�re, sind die resultierenden Temperaturverteilungen bei dieser Energieapplikation zu inhomogen, so da� bei der Laser-induzierten Thermotherapie (LITT) eine koagulierend wirkende Temperatur zwischen 52 und 100�C angestrebt wird. Eine solche Temperatur kann in der Regel bis ca 2 cm Radius um das Faserende erzeugt werden, bevor eine Carbonisation um die Faser die Lichtleitung des Gewebes drastisch herabsetzt. Innerhalb dieses Radius wird alles Gewebe nekrotisch. Bislang sind einzelne F�lle einer klinischen Anwendung bei Lebermetastasenund inoperablen Pankreaskarzinomen, mit rein palliativer Zielsetzung, beschrieben. Die Thermokoagulation ist nicht tumorselektiv. Ihr wesentlicher Vorzug liegt nur darin, da� durch gesteuerte Punktionstechnik mitten durch gesundes Gewebe zum Ort der Therapie vorgedrungen wird. An der Leber kann so zum Beispiel eine relativ kleine, zentral sitzende Metastase durch einen intraoperativ sonografisch gezielt eingebrachten Katheder mit entsprechender Glasfaser zerst�rt werden. Konventionell-chirurgisch k�nnte die gleiche Situation eine Hemihepatektomie erfordern oder Inkurabilit�t bedeuten. Unter diesem Gesichtspunkt wollen einige Autoren das Verfahren auch als 'minimal invasiv' klassifiziert sehen. Die Differentialindikation f�r LITT wird allerdings unter stringentem Vergleich mit chirurgischen Techniken hinsichtlich Rezidivrate und �berleben etabliert werden m�ssen.

Photodynamische Therapie

Um 1900 entdeckte ein deutscher Biologiedoktorand, da� bestimmte, an sich ungiftige fluoreszeierende Farbstoffe unter Lichteinflu� eine zytotoxische Wirkung entfalten. Grundlage dieser Zytotoxizit�t ist ein photochemischer Proze�, bei dem die Absorption eines Photons den Farbstoff in einen energetisch angeregten Triplet-Zustand bringt, aus dem die Energie auf ein Sauerstoffatom �bertragen wird, das dann wiederum als hochreaktiver Singulett-Sauerstoff eine Vielzahl zellphysiologischer Vorg�nge blockieren kann. Dieser photochemische Proze� wurde bereits fr�hzeitig als photodynamische Reaktion bezeichnet. Der m�gliche klinische Nutzen photodynamischer Therapie beruht zudem auf einer selektiven Anreicherung solcher Farbstoffe in Tumorgewebe. Die Mechanismen f�r diese Selektivit�t sind bislang allerdings relativ unklar, das Ausma� der Selektivit�t ist von Farbstoff, Tumor und umgebendem Gewebe abh�ngig, realistisch kann von einer Tumor:Normalgewebe-Ratio von 2:1 bis 10:1 ausgegangen werden.

Die klinische Anwendung beginnt mit der Applikation des spezifischen Farbstoffes (Photosensibilisator), in der Regel durch intraven�se Injektion. Nach einer Umverteilungszeit, die im Hinblick auf eine optimal selektive Photosensibilisatoranreicherung bis zu 96 Stunden betragen kann, werden tumorbefallene Gewebsbereiche mit Licht, vorzugsweise Laserlicht, behandelt. Bei optimaler Dosimetrie wird im behandelten Gewebsareal eine selektive Nekrose des Tumorgewebes bei reversibler Sch�digung des Normalgewebes resultieren. Problematisch ist allerdings die relativ hohe Absorption des Lichts im Gewebe bei den f�r die heutigen Photosensibilisatoren erforderlichen Anregungswellenl�ngen (630 nm bis 690 nm). Hier mu� etwa alle 2 - 3 mm mit einer Halbierung des Lichtflusses im Gewebe gerechnet werden. Eine tats�chlich selektive Tumornekrose kann somit auch nur bei oberfl�chlichen Tumoren von weniger als 4-6 mm Dicke erreicht werden. Optimale Indikationen f�r PDT w�ren demnach fr�he Karzinome der Haut, der Bronchien, des �sophagus, des Magens und der Harnblase. Bei diesen Organen kann eine selektive Tumornekrotisierung in bestimmten F�llen den Organerhalt erm�glichen und somit einen echten Bedarf f�r PDT begr�nden. Die ethischen Zw�nge bei der Definition klinischer Studien f�hrten aber zu ersten Erprobungen dieses neuen Therapieverfahrens bei fortgeschrittenen, ausbehandelten Tumorerkrankungen. Daraus resultiert, da� die ersten Zulassungen f�r PDT die palliative Anwendung in den Bronchien und im Oesophagus betreffen. Die Einf�hrung eines neuartigen Verfahrens zur kurativen Tumortherapie ist ungleich schwieriger. Hier mu� die �quivalenz zu etablierten Methoden schon im vorhinein bewiesen sein, sonst ist ein direkter Vergleich mit der konventionellen Therapie ethisch nicht zu rechtfertigen. Erst wenn dieser Beweis z. B. an Patienten, die die indizierte Operation ablehnten, oder vom Allgemeinzustand nicht operabel waren, erbracht ist, kann ein solches Verfahren randomisiert gegen operatives Vorgehen erprobt, und damit endg�ltig klinisch etabliert werden. So ist es zu verstehen, da� PDT mit Natrium-Polyporphimer (Photofrin�) erst jetzt, 20 Jahre nach der ersten systematischen klinischen Anwendung durch T.J. Dougherty, erste allgemeine Zulassungen erreicht und auch klinisch f�r sehr ausgew�hlte Indikationen Akzeptanz findet.

Photosensibilisatoren

Natrium-Polyporphimer (Photofrin�)

Diese etwas effektivere Reinigungsfraktion des klassischen H�matoporphyrin-Derivats (HpD) ist nach 15 Jahren klinischer Erprobung inzwischen in mehreren L�ndern mit unterschiedlichen Indikationen zugelassen, allerdings noch nicht in Deutschland. Photofrin� mu� i.v. verabreicht werden und erreicht das beste Tumor:Normalgewebeverh�ltnis 48 bis 72 Stunden nach Injektion. Die m�glichen Anregungswellenl�ngen betragen 405 nm (Soret), 505, 525, 565 und 630 nm (Q-Banden). Das Pr�parat ist nach derzeitigem Kenntnisstand ein Gemisch aus Hematoporphyrin-Mono-, Di-, und Polymeren, wobei Di- und Tri-mere f�r die klinische Wirkung am wichtigsten sind. Die Photodestruktionskinetik ist mittelschnell. Die einzige systemische Nebenwirkung der Substanz ist eine ca. 3-6 Wochen anhaltende Photosensibilisierung der Haut, die den Patienten zwingt, direktes Sonnenlicht (auch hinter z.B. Fensterglas) konsequent zu meiden oder sich ad�quat davor zu sch�tzen. Der Vorteil dieser Substanz liegt im wesentlichen in der inzwischen gro�en klinischen Erfahrung mit Ihrer Anwendung. Die Nachteile betreffen neben der langanhaltenden Photosensibilisierung der Haut das galenisch problematische Vorliegen eines Substanzgemisches, eine nur mittelgradige Tumorselektivit�t und die noch relativ ung�nstige l�ngste Anregungswellenl�nge von 630 nm.

Neuere Photosensibilisatoren in der klinischen Erprobung

Die Entwicklung neuer Photosensibilisatoren zielt im wesentlichen auf l�ngerwellige Absorptionsmaxima, um eine bessere Gewebepenetration zu erreichen, auf eine k�rzere biologische Halbwertszeit, sowie auf eine bessere Tumorselektivit�t.

Benzoporphyrin-Derivat (BPD) absorbiert bei 690 nm, besitzt eine sehr kurze biologische Halbwertszeit und ist derzeit in der Phase II der klinischen Erprobung. Weitere vielversprechende Substanzen sind die Chlorine, ein Chlorin e6 Aspartat-Ester (NPe6), meta-Tetra-hydroxyl-Phenyl-Chlorin (mTHPC), sowie das Zinn-�thyl-Ethiopurpurin SnET2 befinden sich in der klinischen Erprobung. Ihre g�nstigste Absorptionsbande liegt bei 660 nm, und kann somit, wie das BPD, �ber Diodenlaser angeregt werden. Die biologische Halbwertzeit ist ebenfalls gegen�ber Polyh�matoporphyrin deutlich verk�rzt. Da der therapeutische Effekt der Photodynamischen Therapie aber von einer Vielzahl zum Teil nicht einmal sicher bekannter Faktoren abh�ngt, f�llt es schwer, den tats�chlichen Vorteil dieser neuen Substanzen zum gegenw�rtigen Zeitpunkt abzusch�tzen. So kann eine st�rkere Lichtabsorption zwar den Wirkungsgrad eines Photosensibilisators entscheidend verbessern, kann aber auf der anderen Seite wiederum die Eindringtiefe des Lichts in das Gewebe verringern. Ein photostabiler Photosensibilisator erlaubt mehrfache Anwendungen, bedingt aber eine Gewebeverteilung der Photodynamischen Dosis analog zur Lichtverteilung, w�rend eine mittelschnelle Photodestruktionskinetik eine gewisse Homogenisierung des PDT-Effektes bewirken kann.

5-Amino-L�vulins�ure (ALA):

Eine Sonderstellung unter den Photosensibilisatoren nimmt die 5-Amino-L�vulins�ure (ALA) ein, da diese Substanz selbst als Photosensibilisator inaktiv ist, und erst durch eine zellul�re enzymatische Transformation zu Protoporphyrin IX photodynamische Wirkung entfalten kann. Da ALA auch nach topischer Applikation aufgenommen wird, ist eine lokale Applikation und Therapie z.B. von kleinen Basaliomen der Haut m�glich. Der breiteren Anwendung steht jedoch die relativ schnelle Photodestruktionskinetik entgegen. Bedeutung wird diese Substanz aber voraussichtlich als Photodiagnostikum erlangen.

Lichtquellen und Lichtapplikatoren f�r PDT

Das aktivierende Licht mu� auf die Absorptionscharakteristik des verwendeten Farbstoffes abgestimmt sein, am g�nstigten ist hier die Verwendung eines Lasers. Zwar kann durch entsprechende Filterung Licht ausreichender Leistungsdichte auch durch Hochleistungslampen erzeugt werden, jedoch ist das resultierende Licht immer breitbandiger als das eines Lasers, so da� bei vergleichbarer photodynamischer Wirkung unkontrollierbare Hyperthermieeffekte hinzutreten. Diese Hyperthermie wirkt zwar an sich synergistisch zur PDT, beeintr�chtigt aber aufgrund der interindividuellen Variabilit�t des W�rmeabtransportes die Reproduzierbarkeit des Behandlungsergebnisses. Nur dort, wo das umgebende Gewebe relativ unempfindlich ist, und die photodynamische Wirkung ohnehin durch ein schnelles Ausbleichen des Photosensibilisators (5-ALA) limitiert ist, k�nnen einfachere und kosteng�nstigere Lichtquellen durchaus ausreichen.

F�r kritischere Lokalisationen, stabilere Photosensibilisatoren und vor allem unter wissenschaftlichen Fragestellungen sollten monochromatische Lichtquellen Verwendung finden. Diese sind in den erforderlichen Wellenl�ngen und Leistungsbereichen jedoch technisch problematisch. Die 'klassischen' Photosensibilisatoren HpD oder Na-Polyporphimer ben�tigen f�r die meisten klinischen Anwendungen Licht bei 630 nm. Die typischen Leistungsdichten f�r eine Oberfl�chenbehandlung liegen bei 100 bis 200 mW/cm�, bei Verwendung von interstitieller PDT bei 300 mW/cm Applikatorl�nge. F�r diese Anwendungen resultiert ein mittlerer Leistungsbedarf von einem Watt Dauerleistung am Faserende. Unter Ber�cksichtigung von Kopplungsverlusten und einer gewissen Leistungsreserve sollte eine Laser-Dauerleistung von mindestens 1,5 Watt zur Verf�gung stehen. F�r die Behandlung multipler L�sionen oder f�r intracavit�re PDT im Thorax oder im Abdomen bedingt die Leistung die Behandlungsdauer und damit die Belastung des Patienten, hier sollte ein Minimum von 4 - 6 Watt zur Verf�gung stehen. Diese Leistungsbereiche sind bei Farbstofflasern technologisch sehr aufwendig. Im unteren Leistungsbereich (1-2 Watt) gibt es bereits kommerzielle Systeme, die f�r einen medizinischen Routineeinsatz bedingt geeignet scheinen. Es handelt sich hierbei um selbst-justierende Argon-Laser gepumpte Farbstofflaser oder um Farbstofflaser, die von einem Frequenzgedoppelten Nd:YAG-Laser gepumpt werden. Argon-Laser gepumpte Farbstofflaser im h�heren Leistungsbereich erfordern in der Regel eine kontinuierliche Pflege und regelm��ige Justierung durch einen Laser-Ingenieur oder Physiker. Hinzu kommen relativ hohe Anschaffungskosten und aufgrund der Kurzlebigkeit der teuren Argonr�hren auch hohe Unterhaltskosten. Metalldampflaser (Kupferdampflaser gepumpter Farbstofflaser oder Golddampflaser) stellen zwar eine initial etwas g�nstigere Alternative dar, haben sich aber aufgrund mangelnder Stabilit�t und Zuverl�ssigkeit nicht durchsetzten k�nnen.

Die L�sung dieser technischen Probleme wird zweifelsohne die Diodenlasertechnologie bringen. Diodenlaser sind klein, haben einen hohen Wirkungsgrad und kommen daher ohne spezielle Stromversorgung und ohne aufwendige Wasserk�hlung aus. In Kombination mit passenden Photosensibilisatoren sind solche Diodensysteme auch f�r die breite medizinische Anwendung geeignet, funktionierende Kombinationen aus Diodenlaser und Photosensibilisator sind bislang aber noch in der Phase I/II der klinischen Erprobung.

Eine wichtige Entwicklung findet zur Zeit auch auf dem Gebiet der Lichtapplikatoren statt.Hier wird das Licht am Ende einer Glasfaser entweder �ber eine Linse fokussiert, oder von unterschiedlich geformten Lichtdiffusoren entsprechend der Geometrie des Zielorganes homogen verteilt.

Klinische Anwendungen:

PDT bei Bronchial-Carcinom:

Mehr als 500 Bronchial-Carcinom-Patienten wurden bislang weltweit mit palliativer Indikation endobronchial mit PDT behandelt. Ein lokal vollst�ndiges oder zumindest partielles Ansprechen mit Er�ffnung des obstruierten Bronchiallumens wurde in der Literatur bei 70 - 100% der Patienten erreicht12-14. In der palliativen Situation wurde in einer Phase III Studie, die gegenw�rtig Grundlage eines Zulassungsverfahrens in den USA ist, PDT und Nd:YAG-Laserung, jeweils in Kombination mit externer Bestrahlung, verglichen. Definitive Studienergebnisse liegen noch nicht vor, allerdings ist aus den bisherigen Erfahrungen heraus anzunehmen, da� der Nd:YAG-Laser zwar einige lokale Probleme wie mangelnde Selektivit�t und Entwicklung toxischer D�mpfe bietet, aber auch in der n�heren Zukunft aufgrund des wesentlich einfacheren Handlings als Methode der Wahl bestehen bleiben wird.

Wesentlich interessanter ist endobronchiale Therapie mit kurativer Zielsetzung bei Fr�hstadien des nicht-kleinzelligen Bronchial-Carcinoms. Hier ist es an der Mayo-Klinik gelungen, eine ausreichend gro�e Zahl von Patienten unter dem Aspekt eiens individuellen Heilversuches kurativ zu behandeln und die therapeutische Effizienz des Verfahrens so ausreichend zu belegen, da� dort nun erstmalig ein randomisierter Vergleich PDT versus Lungenresektion bei T1 Bronchial-Carcinom stattfinden kann15. Der potentielle Nutzen f�r den Patienten, der anstelle eines resezierenden Lungeneingriffes brochoskopisch therapiert werden kann, ist nat�rlich enorm. Vergleichbare, nicht randomisierte Daten aus Japan haben dort bereits zur Lizensierung f�r endobronchiale Fr�h-Carcinome gef�hrt16,17.

PDT bei Oesophagus-Carcinom

Eine der ersten Applikationen photodynamischer Therapie war die Palliation stenosierender Oesophaguskarzinome, da sich dieses Patientengut aufgrund des Fehlens anderer therapeutischer Optionen f�r klinische Phase I Studien in Frage kam. Heute ist PDT mit Photofrin� aufgrund eines selektiveren Tumoreffektes und einer im Vergleich zur Nd:YAG - Laserabtragung geringeren Komplikationsrate18,19 in USA, Holland und Japan eine zugelassene Therapie. Die Verf�gbarkeit vergleichsweise einfacherer palliativer Techniken, wie der Implantation selbst-expandierender Metallstents, f�hrt aber zu einer recht engen Indikationsstellung. Ausserdem mu� f�r einen Patienten, dessen Lebenserwartung im Bereich von Monaten liegt, nat�rlich eine 4-6 Wochen andauernde Photosensibilisierung als schwerwiegende Nebenwirkung erscheinen, w�rend dies bei m�glichem Organerhalt durch kurative PDT sicher nicht ins Gewicht f�llt. �ndern k�nnte sich diese Situation mit der Einf�hrung neuer Photosensibilisatoren in die klinische Erprobung, die sowohl eine h�here Eindringtiefe des Lichts als auch eine k�rzere Photosensibilisierung der Haut erm�glichen sollen.

Auch im Oesophagus ist jedoch der kurative Ansatz der interessantere. Bisherige klinische Studien mit Photofrin� und mTHPC haben die Kurabilit�t fr�her Oesophagus-Carcinome durch PDT belegt20,21. Nach wie vor mangelt es allerdings an einer effektiven Fr�herkennung, die einem gr��eren Patientenkollektiv eine organerhaltende Therapie durch PDT erm�glichen w�rde. Alternativ zur PDT kommt allerdings auch die Afterloading-Bestrahlung, zumindest beim Plattenepithel-Carcinom, zu vergleichbaren Resultaten, wenn auch bei h�herem technischen Aufwand. Eine relevante Anzahl von Fr�hstadien des Oesophaguskarzinoms wird zum Beispiel durch Umfeldscreening bei Patienten mit einem oro-pharyngealen Plattenepithel-Carcinom durch Oesophagoskopie identifiziert. Diese Patienten sind in der Regel f�r eine radikale Resektion beider Tumoren nicht hinreichend belastungsf�hig, so da� hier eine ideale Indikation f�r PDT besteht. Dennoch, auch diese Patientengruppe ist europaweit klein.

Eine weitere interessante Indikationsgruppe am Oesophagus sind schwere Epitheldysplasien, insbesondere im Bereich eines Barrett-�sophagus.

Sonstige Indikationen f�r PDT oberfl�chlicher Tumoren:

Neben den oben genannten, eingehend untersuchten klinischen Indikationen f�r PDT gibt es eine Reihe weiterer, bei denen die St�rken der Photodynamischen Therapie so eingesetzt werden k�nnen, da� sich ein tats�chlicher Nutzen f�r den Patienten entsteht. Ganz wesentlich ist hier nat�rlich die Behandlung von oberfl�chlichen Malignomen der Haut. Basaliome und Plattenepithelcarcinome der Haut k�nnen mit ausgezeichneten Remissionsraten und im Vergleich zu chirurgischer Therapie sehr ansehnlichen �sthetischen Ergebnissen behandelt werden.

Bei oberfl�chlichen Hautmetastasen kann PDT ebenfalls eine therapeutische Alternative darstellen. Bei der nach Mamma-Carcinom in etwa 5 % der F�lle auftretenden lokoregion�ren Hautmetastasierung ist die therapeutische Wirksamkeit selbst in konventionell austherapierten F�llen mit Ansprechraten um 80% belegt. Auch hier kann bei sorgf�ltiger und individualisierter Therapiedosierung eine selektive Tumornekrose mit absolut akzeptablem �sthetischen Ergebnis erzielt werden.

Neuere und bislang weniger verbreitete Indikationen sind die Peritonealkarzinose und das Pleuramesotheliom. In beiden F�llen wird lokal tumorreduktive Chirurgie mit einer gro�fl�chigen Anwendung von PDT kombiniert.

PDT bei soliden Tumoren:

Durchaus denkbar ist die Anwendung von PDT bei soliden, einer Oberfl�chentherapie nicht zug�nglichen Tumoren �ber interstitielle Lichtapplikation. Hiebei wird das Licht von in das Gewebe eingebrachten, zylindrischen Glasfaser-Lichtdiffusoren appliziert. Unter Ausnutzung wiederum des Ausbleichens (Photobleaching) bestimmter Photosensibilisatoren lie�en sich mit Applikatorarrays bei Faserabst�nden von 12 - 16 mm theoretisch durchaus homogene Dosisfelder erzeugen29. Vorbereitende Untersuchungen f�r eine klinische Anwendung existieren f�r Prostata- und Pankreas-Carcinome, eine klinische Anwendung wurde bislang nicht realisiert.

Diagnostische Laseranwendungen

Lichttomografie, Transillumination

Transillumination wird seit langem genutzt, um relativ d�nne Gewebsschichten zu untersuchen, die Transillumination des Hodens oder des Mesenteriums sind gel�ufige klinische Techniken. Mehrfach wurde in der Vergangenheit versucht, die Transillumination zum Beispiel zur Erkennung von Brustkrebs einzusetzten, jedoch sind die auf konventioneller Lichterzeugung basierenden Ger�te durch die starke Lichtstreuung biologischer Gewebe nicht ausreichend sensitiv, um trotz des Vorteils fehlender Strahlenbelastung mit radiologischen Techniken konkurrieren zu k�nnen. Laser k�nnten in diesem Bereich jedoch eine technische Revolution initiieren. Durch die Verwendung ultrakurzer Lichtimpulse, im Picosekunden- oder neuerdings sogar im Femtosekundenbereich (ein Lichtstrahl von weniger als einem Millimeter L�nge) kann bei entsprechender Detektionstechnik die Laufzeit des Lichtimpulses im Gewebe analysiert werden. Unter Verwendung nur der ersten Photonen, die nach einer Gewebspassage an der Oberfl�che austreten, liessen sich prinzipiell scharfe Abbildungen optisch unterschiedlich absorbierender Gewebeformationen erzeugen. Derzeit sind solche Apparaturen noch nicht in der klinischen Erprobung, es gibt jedoch bereits kommerzielle Ans�tze (Carl Zeiss, Oberkochen), die �ber eine Hochfrequenz-Modulation von Laserdioden einen vergleichbaren Effekt wesentlich wirtschaftlicher erzielen. Gleichzeitig arbeitet die angesprochene Technologie mit unterschiedlichen Wellenl�ngen im roten und infraroten Spektralbereich, um zum Beispiel auch metabolische Ver�nderungen, wie sie sich in unterschiedlichen Anteilen oxygenierten und reduzierten H�moglobins im Gewebe ausdr�cken k�nnten, zu erfassen.

Gewebsspektroskopie und Photodynamische Diagnostik

Ein Kernproblem onkologischer Therapie besteht in der korrekten Beurteilung der Ausdehnung und ggf. lokalen Metastasierung eines malignen Tumorgeschehens. Basierend auf der makroskopischen Beurteilung der Tumorausdehnung wird zum Beispiel der Chirurg den Tumor 'im Gesunden', d.h. mit einem auf Erfahrungswerten basierenden Sicherheitsabstand, entfernen. Dieser Sicherheitsabstand ist durch die Unm�glichkeit einer pr�zisen, pr�- oder intraoperativen Diagnostik der realen, mikroskopischen Ausdehnung des Tumors erforderlich. H�ufig ist es der Sicherheitsabstand, der eine Operation zu einem verst�mmelnden Eingriff macht, und die Lebensqualit�t des Patienten mindert, man denke an Tumoren des unteren Rektum, des Magens, der Mamma oder des Larynx. Die selektive Aufnahme von fluoreszeierenden Farbstoffen durch solche Tumoren hat nun zu der M�glichkeit gef�hrt, maligne Tumorzellen nach systemischer Applikation eines solchen Farbstoffes durch dessen spezifische Fluoreszenz nachzuweisen. Auch hier ist grunds�tzlich eine Fluoreszenzanregung durch Schwarzlicht m�glich, die erforderliche Sensitivit�t wird allerdings erst durch moderne Laserfluoreszenzanregung erm�glicht. Klinische Erfahrungen liegen bislang nur mit dem als Photodiagnostikum verwandten Photosensibilisator Natrium-Polyporphimer vor. Das technologische Problem liegt jedoch in der Trennung der spezifischen Fluoreszenz des Photodiagnostikums von der breiten Eigenfluoreszenz (Autofluoreszenz) des Gewebes, vermittelt durch physiologische Fluorophore wie NAD, Elastin, Collagen und viele andere. Hierzu sind verschiedene Techniken in der Erprobung, sowohl mit dem Ziel einer Bildgebung, zum Beispiel f�r endoskopische Anwendungen, wie mit der Zielsetzung einer punktuellen Analyse. So kann man zum Beispiel die Lichtintensit�t bei zwei unterschiedlichen, aber dicht beieinanderliegenden Wellenl�ngen messen, von denen eine im Emissionsmaximum des Photodiagnostikums, die andere knapp daneben liegt. Da die Gewebeeigenfluoreszenz praktisch keine Emissionsspitzen aufweist, wird das Verh�ltnis der beiden Messergebnisse in etwa den Gehalt an photodiagnostischem Marker wiedergeben. Solche, relativ einfachen Verfahren k�nnen f�r Bildgebung genutzt werden und erlauben dann eine effektive Unterst�tzung des Klinikers zum Beispiel bei bronchoskopischen Untersuchungen von Hochrisikopatienten. �hnlich sind spektralanalytisch orientierte Verfahren angelegt, bei denen mit zwei verschiedenen Wellenl�ngen, im Absorptionsmaximum des Markers und wiederum wenige nm daneben, alternierend angeregt wird. Der aktuelle Stand der Technik wird von Fluoreszenzapparaturen dargestellt, die neben der Spektralantwort eines Gewebeortes auch die Abklingzeit der Fluoreszenz nach Impulsanregung erfassen k�nnen. Da die Porphyrinfluoreszenz wesentlich langlebiger ist, als die Autofluoreszenz des Gewebes, bietet sich hier eine weitere M�glichkeit der Autofluoreszenzunterdr�ckung, die zudem mit den anderen Techniken kombinierbar ist. In eigenen Untersuchungen ist diese Technik so sensitiv, da� selbst die in der Regel nicht detektierbaren k�rpereigenen Porpyrine f�r eine Identifikation von zum Beispiel Lymphknotenmetastasen analysiert werden k�nnen.