Multizentrische randomisierte doppelblind placebokontrollierte Studie von Marimastat als Erhaltungstherapie bei Patienten mit inoperablem Adeno-karzinom des Magens

Multizentrische randomisierte doppelblind placebokontrollierte Studie von Marimastat als Erhaltungstherapie bei Patienten mit inoperablem Adeno-karzinom des Magens

Die Problematik der Behandlung des Magenkarzinoms, insbesondere, wenn dieses inoperabel ist, zeigt sich in der Wirkungslosigkeit der meisten angewendeten Chemotherapien unterschiedlichster Art. Marimastat ist ein Inhibitor der Matrix-Metalloproteinasen. Letztere z�hlen zur Enzymfamilie der Metalloproteinasen und sind f�r den Zerfall der extrazellul�ren Matrix und die Zerst�rung der Gewebearchitektur verantwortlich, welche beim Wachstum von malignen Tumoren bzw. bei Metastasenbildung beobachtet werden k�nnen. An Tiermodellen zur Malignit�t konnte gezeigt werden, da� Matrix-Metalloproteinaseinhibitoren wie Marimastat das Wachstum wie auch die regionale Ausbreitung solider Tumoren eingrenzen, die Metastasenausbreitung hemmen und den Proze� der Neoangiogenese von Tumoren blockieren k�nnen.

Ziel

Prim�r

Vergleich des Effektes von Marimastat vs. Placebo auf das allgemeine �berleben der Patienten mit inoperablem Adenokarzinom des Magens

Sekund�r

Bestimmung des Effektes von Marimastat auf die Zeit bis zur Krankheitsprogression
Bestimmung der Sicherheit und Tolerabilit�t
Bestimmung der Lebensqualit�t
Charakterisierung der Pharmakogenetischen Parameter

Organisation

Dr. med. St. Gretschel
Universit�tsklinikum Charit� der Humboldt-Universit�t Berlin
Campus Berlin-Buch
Klinik f�r Chirurgie und Chirurgische Onkologie
Lindenberger Weg 80
13122 Berlin

Tel.: 030-9417-1400
Fax: 030-9417-1404

Einschlu�kriterien

Histologisch oder zytologisch nachgewiesenes Adenokarzinom des Magens
Lokal fortgeschrittenes oder metastasierendes inoperables Karzinom
Im Falle eines nicht-kurativen chirurgischen Eingriffes
histologischer oder radiologischer Nachweis eines Resttumors
Falls keine Chemotherapie erfolgte, mu� der Patient innerhalb von 4 Wochen nach der Operation in die Studie eingeschlossen werden.
Falls Chemotherapie erfolgte:
chemotherapeutische Erstbehandlung mit einem 5-Fluorouracil-haltigen Schema
Dokumentation eines Ansprechens auf die Chemotherapie oder no change unter Therapie
die letzte Chemotherapie mu� 2 bis 6 Wochen zur�ckliegen
Alter >/= 18 Jahre
Vorliegen einer unterschriebenen Einverst�ndniserkl�rung
Lebenserwartung >/= 3 Monate
ECOG-Grad 0-1

Ausschlu�kriterien

Prim�rkarzinom im �sophagus lokalisiert (Plattenepithel- oder Adenokarzinom)
Fr�here oder derzeit auftretender b�sartiger Tumor, ausgenommen kurativ entferntes Basalzellkarzinom
Einnahme eines anderen Studienmedikaments innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn, ausgenommen Chemotherapeutika
Behandlung mit mehr als einem Chemotherapieschema
Behandlung mit anderer anti-neoplastische Therapie, z. B. Hormontherapie (v. a. Gastrinantagonisten), Strahlentherapie, Immuntherapie oder biologischer Therapie
Chirurgischer Eingriff innerhalb von 2 Wochen vor Randomisierung oder Laparoskopie innerhalb von 1 Woche vor Randomisierung oder chirurgischer Eingriff geplant
Granulozyten </= 0,5 x 10⁹/l (</= 500/�l)
Thrombozyten </= 50 x 10⁹/l (</=50000/�l)
Serumkreatinin >/= 1,5-fach des Normalwertes
ASAT/ALAT >/= 1,5-fach des Normalwert
Bilirubin >/= 2-fach des Normalwertes
Vorausgegangene Behandlung mit Marimastat (BB-2516) oder Barimastat
Jede akute Erkrankung innerhalb von 1 Woche vor Studienstart oder jegliche Erkrankung, die nach Aussicht des Pr�farztes das Studienergebnis beeinflu�t oder eine l�ngere Marimastat-Anwendung ausschlie�t.
Schwangere oder stillende Frauen, Frauen im geb�rf�higen Alter, von denen kein negativer Schwangerschaftstest vor der Randomisierung vorliegt, M�nner oder Frauen im zeugungs- bzw. geb�rf�higen Alter, die w�hrend ihrer Studienteilnahme keine medizinisch anerkannte Verh�tungsmethode anwenden wollen.

Therapieplan

Dem Patienten werden mindestens �ber 18 Monate oder bis zur Beendigung der Studie bzw. des Todes des Patienten t�glich morgens und abends eine Kapsel mit 10 mg Marimastat jeweils zur Mahlzeit oral verabreicht. Der Patient wird zu folgenden Zeitpunkten vom behandelnden Arzt k�rperlich untersucht, mit Ultraschalluntersuchung, CT-Untersuchung bzw. R�ntgenuntersuchung bei Notwendigkeit sowie Blutentnahmen zur Laboruntersuchung: am 1. Tag der Behandlung, 6 Wochen nach Beginn der Behandlung, danach in dreimonatigen Abst�nden und nach Beendigung der Behandlung.

Behandlungsschema

	Screening	Tag 0	6. Woche	3.,6.,9.,12.,15.,18. Monat fr�here Beendigung der Studie and weiter-f�hrene Behandlung*	Follow-up: 1 Monat nach letzter Dosis	Follow-up: alle drei Monate
Einverst�ndniser-kl�rung d. Patienten	X
Anamnese und Gr��e	X
K�rperliche Unter-suchung und ECOG	X		X	X	X
Vitalwerte und Gewicht	X		X	X	X
Blutentnahme	X		X	X	X
Biochemie	X		X	X	X
Urinanalyse	X		X	X	X
CT Abdomen/Becken	X		X^a	X^a
CT oder Ultraschall der Leber	X^b		X^a	X^a
Lebensqualit�t		X	X	X	X
Verschlechterung	<----->
Plasma f�r PK Analyse		X^c	X^c	X^{c(month 3 only)}
Marimastat/Placebo	<-------------------------------->
Begleitende Therapien	<---------------------------------------------------------------->
Besondere Vorf�lle	<---------------------------------------------------------------->
Medikamenten-vertr�glichkeit			X	X
Information zum �berleben			X	X	X	X

*alle 3 Monate, bis der letzte randomisierte Patient das Studienziel erreicht hat

^abei klinischem Verdacht auf ein Rezidiv

^bwenn vorangegangene Leberfunktionstests, CT, US unnormale Werte

^cVor-Dosierung

Koordinator

Prof. Dr. med. P. M. Schlag
Dr. med. St. Gretschel
Universit�tsklinikum Charit� der Humboldt-Universit�t Berlin
Campus Berlin-Buch
Klinik f�r Chirurgie und Chirurgische Onkologie
Lindenberger Weg 80
13122 Berlin

Tel.: 030-9417-1400
Fax: 030-9417-1404