Vor Randomisation in die Studie mu� ein exaktes Staging erfolgen, das sich aus unten aufgez�hlten Untersuchungen zusammensetzt. Zur Durchf�hrung und �berwachung der einzelnen Studienabschnitte sind regelm��ige Kontrolluntersuchungen erforderlich, deren Ergebnisse ggf. zu Therapieverschiebungen bzw. -abbruch f�hren k�nnen. Eingetretene Komplikationen werden kontinuierlich auf gesonderten Dokumentationsb�gen festgehalten. Die durch Komplikationen durchgef�hrten Untersuchungen sind situationsabh�ngig.

3.3.1. Obligatorische Diagnostik vor pr�operativer Therapie

� Erhebung des Lebensqualit�tsindexes nach einem validierten Fragebogen

� Erhebung der Anamnese

� Klinische und funktionelle Untersuchungen zur Kontinenz�berpr�fung (Sphinktermanometrie)

� Rektosigmoidoskopie, H�henangabe und histologische Sicherung

� Koloskopie oder Kolonkontrasteinlauf zur Beurteilung des Restkolon

� Endoluminale Sonogragraphie

� Bei Verdacht auf Infiltration der Nachbarorgane (Zystoskopie und gyn�kologische Untersuchung)

� R�ntgen Thorax in zwei Ebenen

� Oberbauchsonographie mit Beurteilung der Leber

� Elektrokardiographie (EKG), ggf. Belastungs-EKG zur Beurteilung der kardiopulmonalen Belastbarkeit

� Laborparameter( Blutbild, BSG, Leberwerte, Retentionswerte, Tumormarker)

� CT-Abdomen mit intraven�ser Kontrastmittelgabe

� CT-Becken zur Bestrahlungsplanung

� bei geeigneter Lokalisation und Ausdehnung MR-Untersuchungen mit Endorektalspule

� Gewebeasservierung zur molekularbiologischen MDR-Bestimmung

3.3.2. Obligatorische Diagnostik w�hrend und nach pr�operativer Therapie

� Erhebung des Lebensqualit�tsindexes nach einem validierten Fragebogen

� w�chentliche Kontrolle der Laborparameter (Blutbild, BSG, Leberwerte, Retentionswerte)

� vor operativer Therapie erfolgt ein Restaging

� �berpr�fung der Kontinenz durch funktionelle Untersuchungen (Sphinktermanometrie)

� Endoluminale Sonogragraphie

� R�ntgen Thorax in zwei Ebenen

� Oberbauchsonographie mit Beurteilung der Leber

� Elektrokardiographie (EKG), ggf. Belastungs-EKG zur Beurteilung der kardiopulmonalen Belastbarkeit

� Laborparameter (Blutbild, BSG, Leberwerte, Retentionswerte, Tumormarker)

� bei geeigneter Lokalisation MR-Untersuchungen mit Endorektalspule

3.3.3. Obligatorische Diagnostik intraoperativ

� Staging durch den Operateur

� Verifizierung von Fernmetastasen oder suspekten Lymphknotenver�nderungen

� Messung des Abstandes vom Tumor zum Resektionsrand am nicht ausgespannten Resektat

� Gewebeasservierung zur molekularbiologischen MDR-Bestimmung

3.3.4. Obligatorische Diagnostik postoperativ

� Erhebung des Lebensqualit�tsindexes nach einem validierten Fragebogen

� Standardisierte histopathologische Untersuchung des Tumorresektates hinsichtlich Histomorphologie (Typing, Grading), Tumorausbreitung (pTNM, R-Klassifikation, Lymphgef��invasion, Gef��invasion, Nekroseindex)

� Klinische Untersuchung postoperativ, Feststellung der Kontinenz (Sphinktermanometrie)

3.3.5. Obligatorische Diagnostik vor und w�hrend der postoperativen Therapie

� Erhebung des Lebensqualit�tsindexes nach einem validierten Fragebogen

� R�ntgen Thorax in zwei Ebenen

� Oberbauchsonographie mit Beurteilung der Leber

� Elektrokardiographie (EKG), ggf. Belastungs-EKG zur Beurteilung der Kardiopulmonalen Belastbarkeit

� Laborparameter (Blutbild, BSG, Leberwerte, Retentionswerte, Tumormarker)

� w�chentliche Kontrolle der Laborparameter w�hrend der postoperativen Therapie (Blutbild, BSG, Leberwerte, Retentionswerte)

3.4. Beurteilungskriterien

Die Ergebnisse werden nach folgenden Kriterien beurteilt:

� Rezidivfreie �berlebenszeit, (Zeit zwischen Randomisationszeitpunkt und Auftreten von Fernmetastasen oder Lokalrezidiv)

� �berlebenszeit unter Einschlu� der postoperativen Letalit�t (Zeit von Randomisationszeitpunkt bis zum Tod)

� Rezidiv- und metastasenfreie �berlebenszeit unter Einschlu� der postoperativen Letalit�t

� Komplikationsstatistik (H�ufigkeit, Schwere, Zeitpunkt und Art der Komplikation) w�hrend der gesamten Therapie

� Beurteilung der Lebensqualit�t

� Sphinkterfunktion

� Multidrug resistance MDR

3.5. Begleitende Beobachtungsstudie

� Patienten, die sich f�r einen bestimmten Therapiearm entscheiden und der Randomisation nicht zugestimmt haben, werden protokollgerecht behandelt und dokumentiert, um f�r sp�tere Auswertungen als Vergleichskollektiv zur Verf�gung zu stehen.

� F�r eine erfolgreiche Chemotherapie humaner Tumoren stellen intrinsische bzw. erworbene Resistenzen ein wesentliches Hindernis gegen�ber Zytostatika dar. Die Arzneivielfachresistenz (multidrug resistance MDR) hat sich als Resistenzmechanismus herausgestellt, welche �ber das mdr1-Gen vermittelt wird. In vitro wurde die Expression des mdr1-Gens auch durch Hitze induziert [47 - 51]. Es soll im Rahmen dieser Studie �berpr�ft werden, ob die mdr1-Genexpression in Folge der hyperthermen Kombinationstherapie moduliert wird und ob durch die unterschiedlichen Behandlungsformen Korrelationen festzustellen sind.

� Die Sphinkter-Funktionsdiagnostik ist eine validierte Methode zur objektiven und vergleichbaren Erfassung der Funktion der analen Sphinkteren [52]. Der klinische Nutzen besteht in der prospektiven Kontinenzeinsch�tzung. Im Rahmen dieser Studie soll untersucht werden, ob die hypertherme Radio/Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen Radio/Chemotherapie eine Wirkung auf den Sphinkterapparat aus�bt. Hierbei kann eine Differenzierung zwischen myogener- bzw. neurogener Sch�digung ermittelt werden.

� Die Lebensqualit�t oder die Befindlichkeit des Patienten ist eine me�bare Gr��e. Wir haben den validierten Gastrointestinalen Lebensqualit�tsindex (GLQI) zur Auwertung gew�hlt, der ein Ma� f�r die subjektive Befindlichkeit des Patienten in mehreren Dimensionen der Lebensqualit�t widerspiegelt und damit verschiedene Therapien zu unterscheiden und zu bewerten vermag [53].

3.6. Laufzeit

Die Rekrutierungszeit f�r die Aufnahme in die Studie startet nach Genehmigung durch die Ethikkommission und ist f�r drei Jahre geplant.

4. Therapieablauf

Nach erfolgter Randomisation in einen Therapiearm beginnt die Radio/Chemotherapie entweder mit oder ohne Hyperthermie an Tag 1. Zwei bis drei Wochen nach Abschlu� der pr�operativen Therapie wird ein Restaging entsprechend den aufgelisteten Untersuchungen durchgef�hrt. Die Operation erfolgt fr�hestens w�hrend der 4. Woche sp�testens in der 6.Woche nach pr�operativer Therapie. Bei bestehender Leuko- (< 3x1000/ml) oder Thrombopenie (< 100x1000/ml) verz�gert sich der operative Eingriff bis zur Normalisierung der Laborwerte.

Falls eine Resektion nicht m�glich ist, erfolgt umgehende Wiedervorstellung des Patienten zur Fortf�hrung der kombinierten Radio-Chemotherapie bzw. Radio-Chemo-Thermotherapie. Die Bestrahlungspause sollte dann insgesamt nicht l�nger als drei Wochen sein. Falls durch die pr�operative Therapie eine histopathologisch bewiesene komplette Remission erzielt wurde oder eine R0-Resektion durchgef�hrt werden konnte, erfolgt eine Fortsetzung der Chemotherapie in einem adjuvanten Konzept, d.h. postoperativ noch 4 Zyklen (s.u.).

Falls bereits intraoperativ von einer R1- oder R2-Resektion ausgegangen wird bzw. Inoperabilit�t besteht, sollte eine intraoperative Therapie angestrebt werden. Da eine intraoperative Bestrahlung zur Zeit aus technischen Gr�nden nicht m�glich ist, soll ein Ausbau strahlentherapeutischer Optionen im Hinblick auf eine intraoperativ geplante Afterloading-Therapie erfolgen (s. u.). Im Anschlu� an dieses multimodale Therapiekonzept erfolgt die Nachsorge entsprechend den Richtlinien.

4.1. Chemotherapie

4.1.1. Dosierung und zeitlicher Verlauf der Chemotherapie

Die systemische pr�operative Chemotherapie ist in 2 Zyklen eingeteilt. Der erste Zyklus geht von Tag 1-5, der zweite Zyklus von Tag 22-28. W�hrend des ersten Zyklus erfolgt die Chemotherapie mit Leukovorin (50 mg) und 5-FU (300 mg/m2), die im zweiten Zyklus bei guter Vertr�glichkeit auf Leukovorin (50 mg) und 5-FU (350 mg/m2) gesteigert wird. Die Infusionsdauer f�r Leukovorin betr�gt 30 Minuten. Direkt im Anschlu� wird �ber 3 Stunden 5-FU infundiert.

Die Radiatio soll nach Abschlu� der Infusion durchgef�hrt werden. Am Tag der Hyperthermie soll die Infusion w�hrend der Hyperthermie erfolgen.

4.1.2. Nebenwirkungen und �berwachung

Nach der w�chentlichen 5-FU Dosierung w�hrend der Radiotherapie tritt regelm��ig eine Knochenmarksdepression mit Leuko- und Thrombopenie mit einem erreichten Nadir nach ca. 2 Wochen. Haarausfall wird selten beobachtet. Eine Verst�rkung der radiogenen Enteritis ist zu erwarten und wird, falls erforderlich symptomatisch behandelt.

W�hrend der Chemotherapie sind w�chentliche Blutbildkontrollen erforderlich. Bei schweren Knochenmarksdepressionen WHO-Grad IV (Leukozyten < 1000 / mm3, Thrombozyten < 25000/mm3) ist eine station�re �berwachung des Patienten notwendig.

4.1.3.Dosismodifikation bei Knochenmarksdepression

W�hrend der pr�operativen simultanen (hyperthermen) Radiochemotherapie ist eine Knochenmarksdepression bzw. gastrointestinale Beschwerden zwischen beiden Chemotherapiezyklen zu erwarten.

Folgende Dosisrichtlinien werden eingehalten:

4.2. Radiotherapie

4.2.1. Bestrahlungsvolumen

Die pr�operative Bestrahlung umfa�t das Zielvolumen 1. Ordnung des im CT oder MRT lokalisierten Prim�rtumors mit einer Sicherheitszone von 2 cm. Das Zielvolumen 2. Ordnung umfa�t neben dem Prim�rtumor die regionalen Lymphabflu�gebiete. Es wird angestrebt, die Tumorregion und die lokoregionalen Lymphabflusswege in einer rechnergest�tzten Mehrfelder-Technik mit einer Zielvolumendosis (ZVD) von 5 x 1,8 Gy bis zu 45 Gy zu bestrahlen.

4.2.2. Bestrahlungstechnik

Grundlage des Bestrahlungsplanes bildet ein unter reproduzierbaren Lagerungsbedingungen angefertigtes CT (vorzugsweise in Bauchlage mit Bauchkasten und gef�llter Harnblase). Die Bestrahlung erfolgt nach Rechnerplan in isozentrischer 4-Felder-Technik ("Box"-Technik) oder 3-Felder-Technik. Lateral und ventrodorsal erfolgt Ausblockung zur Anpassung an den Verlauf von Lymphknoten und Os sacrum. Die Felder werden am Therapiesimulator lokalisiert unter Kontrastierung von Rektum und ggf. Vagina. Es ist darauf zu achten, da� bei gef�llter Harnblase unter gleichen Lagerungsbedingungen bestrahlt wird.

4.2.3. Lokalisation und Feldkontrolle

Bei Karzinomen, die nicht den Analbereich erreichen, werden die pararektalen, pr�sakralen, hypogastrischen sowie die Lymphknoten entlang der Iliaca-interna und -communis bis zur Bifurkation bestrahlt. In diesem Fall ergeben sich folgende Feldgrenzen: kranial (Oberkante von S1 bis L5), lateral (1 - 1.5 cm lateral des kn�chernen Beckenringes), ventral (Mitte Femurkondylen oder 2 cm �ber den ventralen Tumorrand hinaus), dorsal (hintere Kreuzbeinbegrenzung), caudal (5 cm caudal der distalen erfa�baren Tumorgrenze). Bei distal sitzenden Karzinomen, die den Analbereich erreichen, sollten die entlang der Iliaca-externa gelegenen Lymphknotengruppen in das Zielvolumen 2. Ordnung miteinbezogen werden. In diesem Fall mu� die ventrale Grenze des caudalen Zielvolumens bis 1 cm �ber die Symphysenhinterkante hinaus gezogen werden.

4.2.4. Dosierung und Dosisspezifizierung

Angestrebt wird eine Zielvolumendosis (1./2. Ordnung) von 5 x 1.8 Gy bis 45 Gy. Dabei soll sich die Dosisangabe auf den Referenzpunkt beziehen. Die Maximaldosis soll jeweils 2 Gy nicht �berschreiten.

4.3. Hyperthermie

4.3.1. Anwendung und Dosierung

Die regionale Hyperthermie des Beckens wird pr�operativ 1 x w�chentlich mit dem SIGMA-60 Ringapplikator des Systems BSD-2000 durchgef�hrt. Patientenlagerung und Systemeinstellung (Frequenz, Phasen, Amplituden der Einzelkan�le) erfolgt derzeit nach Standardeinstellungen, die regelm��ig mit visualisierenden Phantomen �berpr�ft werden. Zeigt das Rektumkarzinom ein wand�berschreitendes Wachstum mit im CT oder MRT deutlich erkennbarem extraluminalem Tumor, erfolgt eine Katheterimplantation transglut�al von dorsal unter CT-Kontrolle. In diesem Fall wird die Temperaturmessung invasiv intratumoral gemessen. Anderenfalls wird die Kontakttemperatur nichtinvasiv �ber einen rektal eingef�hrten Katheter gemessen, wobei die Tumorkontaktstrecke palpatorisch, durch CT-Kontrolle, durch Rekonstruktion aus vorangegangener endoskopischer Untersuchung oder durch Kathetereinlage unter endoskopischer Sicht bestimmt wird. Weitere Temperaturmessungen erfolgen in Blase und Vagina mittels nichtinvasiv eingelegter (endoluminaler) Katheter.

Die Hyperthermie wird vor der Bestrahlung durchgef�hrt, wobei zwischen Beendigung der Hyperthermie und dem Beginn der Bestrahlung nicht mehr als eine Stunde vergehen d�rfen.

In der Aufheizphase wird in einem intratumoralen Me�punkt oder einem Tumorkontaktpunkt eine Temperatur von 42 �C angestrebt. Diese Temperaturerh�hung wird i.d.R. durch vorsichtige Erh�hung der Gesamtleistung erreicht, startend von einem mittleren Leistungspegel von 400 - 600 W, oder andere Steuerungsman�ver wie �nderung von Phasen, Amplituden oder Patientenposition (insbesondere Zentralebene). Wenn die gew�nschte Temperatur von 42 �C erreicht ist oder sp�testens nach 30 min, beginnt die eigentliche therapeutische Zeit, die 60 min betragen sollte. Au�erdem werden Vitalparameter des Patienten (Blutdruck, Pulsrate) und systemische Temperatur (orale Messung) laufend bestimmt (alle 3 - 5 min). Die Gesamtleistung ist limitiert durch Intoleranz des Patienten (lokale Mi�empfindungen oder Schmerzen, systemischer Stre�), die durch Steuerung nicht beseitigt werden kann oder durch Temperaturgrenzwert�berschreitung (auch ohne Angabe von Beschwerden), falls in einem Temperaturme�punkt im Normalgewebe 43.5 �C erreicht werden. Alle �brigen Me�parameter werden in Abh�ngigkeit von der individuellen klinischen Situation gewertet. Temperaturortskurven werden nach dem Scanverfahren alle 5 - 10 min aufgezeichnet. S�mtliche Temperaturdaten (Temperaturzeitkurven, -ortskurven) werden auf Datentr�ger f�r eine sp�tere Auswertung abgespeichert.

4.3.2. Thermometrie

Obligatorisch werden die Indextemperaturen T20, T50, T90 aus den Temperaturortskurven ermittelt. Als weitere thermische Parameter werden Tmin (minimale Tumortemperatur) und Tmax (maximale Temperatur in Tumor und Normalgeweben) sowie deren zeitlich gemittelte Gr��en {Tmin} und {Tmax} dokumentiert. Eine standardisierte rechnergest�tzte Auswertung zusammen mit anderen Hyperthermieanwendern wird angestrebt. Zus�tzlich erfolgt eine Auswertung der Temperaturzeitkurven (in der Aufheiz- und Abklingphase) im Hinblick auf spezifische Leistungsdichte, K�hleffekte und Gleichgewichtstemperaturen in Abh�ngigkeit von der Gesamtleistung und anderen Steuerparametern. Die Temperaturme�punkte werden in den zugeh�rigen CT-Schichten spezifiziert. Von m�glichst vielen Patienten sollen volumetrische CT-Datens�tze f�r dreidimensionale prospektive oder retrospektive Planungsrechnungen eingelesen und abgespeichert werden. Die Thermometrie erfolgt invasiv, wenn das Rektumkarzinom ein wand�berschreitendes Wachstum mit im CT deutlich erkennbarem extraluminalem Tumor aufweist. In diesem Fall erfolgt die Katheterimplantation transglut�al von dorsal unter CT-Kontrolle. Zeigt sich lediglich eine Verdickung der Rektumwand, wird die Kontakttemperatur zum Tumor endoluminal in einem rektal eingef�hrten Katheter gemessen, wobei die Tumorkontaktstrecke aus den Daten der endoskopischen Untersuchungen in Verbindung mit dem Palpationsbefund rekonstruiert werden kann.

4.4. Chirurgische Therapie

Nach Er�ffnen des Abdomens durch einen Unterbauchmedianschnitt wird zun�chst das Abdomen exploriert und sowohl die Tumorausdehnung als auch die Operabilit�t �berpr�ft.

Bei einem Karzinom mit Lokalisation im oberen Rektumdrittel ist eine anteriore Rektumresektion in jedem Fall anzustreben. Bei Tumoren im mittleren und distalen Drittel h�ngt die Indikationstellung zur anterioren Rektumresektion vom ausreichenden Sicherheitsabstand nach distal und zum Mesorektum ab. In F�llen mit polyp�sem, gut bis m��ig differenziertem Adenokarzinom ist ein Abstand zum aboralen Rand am frisch entfernten, nicht angespannten Resektat von 2 cm ausreichend. Bei einem flach-exulzerierten bzw. infiltrativ wachsenden Tumor niedrigen Differenzierungsgrades wird eine anteriore Resektion nur mit einem Sicherheitsabstand von mindestens 3 cm durchgef�hrt. Gleichzeitig mu� gew�hrleistet sein, da� das mesorektale Gewebe radikal wie bei einer Rektumexstirpation reseziert wird. Hierzu wird die Rektummobilisation unter kompletter Mitnahme des Mesorektums und beckenwandnaher Durchtrennung der seitlichen Ligamenta durchgef�hrt.

Falls diese Bedingungen nicht erf�llt werden, f�hren wir eine abdomino-perineale Rektumexstirpation durch. Bei Verdacht auf eine Tumorinfiltration des weiblichen Genitale oder der Harnblase sollten in Abh�ngigkeit vom Befund Uterus, Scheiden- und Harnblasenwand unter kurativer Zielsetzung mono bloc mitreseziert werden.

Die Anastomose bei tiefer vorderer Rektumresektion kann manuell oder maschinell angelegt werden.

Die Anlage eines protektiven Kolostomas ist bei effektiver Darmvorbereitung sowie sicherer kolorektaler oder koloanaler Anastomose routinem��ig nicht erforderlich.

Das Beckenboden-Peritoneum sollte nach M�glichkeit verschlossen werden, damit nach postoperativer Strahlentherapie der D�nndarm aus dem Bestrahlungsfeld ferngehalten wird.

4.5. Pathologische Untersuchungsmethodik

4.5.1. Behandlung des frischen Resektates

Das intakte Resektat wird sowohl nach etwaigen Tumorperforationen als auch nach Arealen abgesucht, die der Tumor m�glicherweise durchbrochen hat. Diese Stellen werden zur sp�teren histologischen Untersuchung markiert. Anschlie�end wird das Pr�parat er�ffnet (m�glichst Vorderwand), so da� der Tumor nicht durchschnitten wird. Der makroskopische Abstand von der aboralen Resektionslinie wird am spannungsfreien Resektat gemessen. Im einzelnen werden jetzt die L�nge des Pr�parates, der gr��te longitudinale- und transversale Tumordurchmesser festgehalten. Die makroskopische Wuchsform (polyp�s, ulzer�s, szirrh�s, etc.), die Lage des Tumors zur peritonealen Umschlagsfalte als auch assoziierte L�sionen (Polypen) werden zur sp�teren Auswertung notiert. Anschlie�end wird ein Tumoranteil als auch gesundes Kolongewebe zur Immunhistologie und MDR-Untersuchung tief- bzw. schockgefroren und das restliche Pr�parat auf einer Korkplatte zur Formalinfixierung aufgespannt.

4.5.2. Bearbeitung am formalinfixierten Pr�parat

Der Tumor mit perirektalem Fettgewebe wird lamelliert und die Scheibe, in der der Tumor der perirektalen Oberfl�che am n�chsten kommt wird als Gro�block angelegt. Dabei mu� die Einbettung so erfolgen, da� sp�ter eine quantitative Aussage �ber das Ausma� des perirektalen Wachstums und �ber die minimale Entfernung des Tumors von der Oberfl�che des Pr�parates m�glich ist. Die Pr�paration der Arterien erfolgt von der Durchtrennungsstelle der Arteria mesenterica inferior nach distal. Hierbei werden die Lymphknoten entlang der Gef��e aufgesucht und untersucht sowie den einzelnen Gef��en zugeordnet. Bei Mitresektionen von Nachbarorganen sind diese miteinzubetten und an den Resektionslinien zu untersuchen.

4.5.3. Histologisches Ansprechen

Es erfolgt eine standardisierte Auswertung von Tumorzellmorphologie und -dichte am Tumorresektat im Vergleich zur pr�therapeutischen Biopsie. Die Tumorzellen werden eingeteilt in avital und intakt. Die prozentuale Abnahme der vitalen Tumorzellen wird als Nekroseindex bezeichnet. Definitionsgem�� wird ein Nekroseindex der gr��er 70% ist, als histologisches Ansprechen (FHR: favourable histological response) angesehen.

4.6. Tumorspezifische postoperative Nachbehandlung

Gem�� dem Ergebnis der chirurgischen Therapie wird folgende Nachbehandlung eingeleitet:

Bei R0-Resektionen erfolgt keine weitere Lokaltherapie. In adjuvanter Absicht werden 4 Zyklen Chemotherapie gem�� den Empfehlungen des NCI [4] durchgef�hrt. Es werden alle Zyklen in minimalen Abst�nden von 21-22 Tagen absolviert. Gegen�ber den ersten beiden Zyklen ist eine Dosisteigerung auf 350 mg/m2 5-FU, 400 mg/m25-FU bis 500 mg/m2 5-FU m�glich, wenn die jeweils vorangegangenen Zyklen ohne nennenswerte WHO-Toxizit�t f�r Leukozyten sowie Thrombozyten und Mukositis (Diarrhoe) toleriert wurden. Die Leucovorin-Dosis von 50 mg bleibt konstant.

Bei R1- und R2-Resektionen erfolgt eine individuelle Nachbehandlung. Dies kann aus einer zus�tzlichen intraoperativen oder interstitiellen Radiotherapie bestehen, welche nach Lage des Einzelfalles mit einer systemischen Chemotherapie kombiniert wird.

Bei Inoperabilit�t wird nach einer erneuten Biopsie aus dem Tumor unverz�glich eine kleinfeldrige Aufs�ttigung bis 60 Gy Zielvolumendosis durchgef�hrt. Die Bestrahlungspause sollte 3 Wochen nicht �berschreiten.

4.7. Verlaufskontrolle

Die Nachsorge der Patienten erfolgt im ersten Jahr nach Therapie in 3-monatigen Abst�nden, im 2. Jahr halbj�hrlich und ab dem 3. Jahr j�hrlich. Die Nachsorgeuntersuchungen sind daraufausgerichtet, das haupts�chliche Rezidivmuster beim Rektumkarzinom (Fernmetastasen: Leber, Lunge, Lymphknoten und das lokoregion�re Rezidiv) zu entdecken. Diesbez�glich werden regelm��ig die klinische Untersuchung, R�ntgen-Thorax, Sonographie des Abdomens, Labortests mit Tumormarkern, Koloskopie und nach abdominoperinealer Extirpation eine Komputertomographie des Beckens durchgef�hrt. Bei jeder Nachsorgeuntersuchung wird die Lebensqualit�t des Patienten dokumentiert.

5. Statistik

Zielgr��en sind die Resektabilit�tsrate, Gesamt�berlebenszeit sowie die rezidivfreie �berlebenszeit.

5.1 Dokumentation

Befund- und Verlaufsdokumentation erfolgt anhand einheitlicher Befund- und Dokumentationsb�gen (Anlage). Die Dokumentationsb�gen werden nach Abschlu� jeder Behandlungs- oder Nachsorgema�nahme in der Dokumentationszentrale hinterlegt. Die Auswertung erfolgt mit der Methode zur Analyse zensierter Daten unter Benutzung des hierf�r entwickelten Programmpaketes "Survival".

5.2. Fallzahlsch�tzung

Eine Erh�hung der rezidivfreien �berlebenszeit von 15 % auf 40 % in 5 Jahren wird mit einer Irrtumswahrscheinlichkeit a = 5 %, mit einer Macht von 1-� = 90 % entdeckt, wenn die Fallzahl pro Gruppe mindestens n = 44 betr�gt. F�r die Auswertung der sich ergebenden Vierfeldertafel wird der Chi-Quadrat-Test herangezogen. Die Testbedingungen werden erf�llt, wenn sich die ergebenden 1,96 *Sigma-Bereiche (95%-Intervalle) der jeweiligen relativen H�ufigkeiten nicht �berschneiden. Unter der Annahme gleicher Besetzung (n) der beiden Behandlungsgruppen f�hrt das auf die Gleichung: 0,15 + 0,7 / sqrt (n) = 0,4 - 0,96 / sqrt (n)

Hieraus folgt die Bedingung n = 44. Es werden f�r die Studie demnach mindestens 88 Patienten ben�tigt. Rechnet man noch mit einer Ausscheidungsrate von ca. 10 %, so ist die oben formulierte Zielstellung der Studie aus statistischer Sicht mit etwa 100 Patienten zu verifizieren. Bei einem zu erwartenden Patienteneingang von 30 Patienten pro Jahr ist mit einer Patientenaufnahmedauer von ca. 3,5 Jahren zu rechnen.

5.3. Randomisation

Patienten, die die Ein- und Ausschlu�kriterien erf�llen und in die Studie einwilligen, werden telefonisch der Studienzentrale unter Angaben der Patientennummer, des Geburtsdatums und der Stratifizierungsmerkmale gemeldet. Die Randomisation erfolgt mit Hilfe einer durch den Zufallsgenerator erstellten Liste.

5.4. Abbruch der Studie

Die Zwischenauswertungen wird nach Behandlung der ersten 44 Patienten vorgenommen. Das Ergebnis dieser Auswertung kann zum Abbruch der Studie f�hren, wenn

� die behandlungsbedingte Letalit�t in einer Gruppe signifikant (5% Signifikanzniveau) �ber der der anderen Behandlungsgruppe liegt. Als Warngrenze wird ein Signifikanzniveau von 10 % festgelegt.

� die Wahrscheinlichkeit des krankheitsfreien �berlebens eines Therapiearmes mit einem p = 0,01 kleiner ist, als die des anderen Therpiearmes. Hier gilt als Signifikanzniveau p<0,1 als Warngrenze.

� andere Studien in diesem Krankengut zwischenzeitlich Ergebnisse aufweisen, die nach Begutachtung der Ethikkommission eine Weiterf�hrung der Studie verbieten.

� die Studie insgesamt abgebrochen wird, wenn in einer Gruppe der behandelten Patienten geh�uft unerw�nschte Nebenwirkungen auftreten, oder sonstige Gr�nde bekannt werden, die eine Fortf�hrung der Studie nicht geraten erscheinen lassen.

5.5. Datenschutz

Die Patienten sind gegen�ber der Studienzentrale durch Patientennummern sowie durch die Initialen und das Geburtsdatum gekennzeichnet. Die Daten werden in einer elektronischen Datenverarbeitungsanlage gespeichert und verarbeitet. Dabei wird die �rztliche Schweigepflicht und die Bestimmungen des Datenschutzgesetzes strickt eingehalten.

6. Aufkl�rung des Patienten

Die Wertigkeit der Hyperthemie im Rahmen einer pr�operativen Radio/Chemotherapie bei Patienten mit einem fortgeschrittenen bzw. rezidivierten Rektumkarzinom ist bisher noch nicht gesichert. Aus diesem Grunde ist die �berpr�fung im Rahmen einer kontrollierten prospektiven Studie gerechtfertigt. Die Patientenaufkl�rung erfolgt m�ndlich und schriftlich mit verst�ndlichen Begriffen und erstreckt sich auf die Art der Erkrankung, die Wirkung und m�glichen Nebenwirkungen der Radiochemotherapie und Hyperthermie, den Sinn der Randomisation, die Entscheidungsfreiheit an der Studienteilnahme, als auch die Entscheidungsfreiheit einen Therapiearm frei zu w�hlen. Zus�tzlich erh�lt der Patient ein gesondertes Merkblatt, auf dem die wesentliche Inhalte der Studie noch einmal zusammengefa�t sind. (s. Appendix).

7. Versicherungsschutz

Nach � 40 des Arzneimittel Getzes werden die Patienten, nach Genehmigung des Protokolls durch die Ethikkommission, durch eine Probandenversicherung (s. Appendix) speziell f�r die Risiken, die aus der Studie entstehen k�nnen, versichert. �ber diesen Versicherungsschutz werden die Patienten aufgekl�rt.

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Randomisierte Studie zur Wirksamkeit einer pr�operativen hyperthermen Radio/Chemotherapie versus alleiniger Radio/Chemotherapie beim lokal fortgeschrittenem Rektum-Karzinom und Rektumkarzinomrezidiv.

Sehr geehrte Patientin, sehr geehrter Patient,

bei Ihnen wurde eine Geschwulst am Enddarm festgestellt, die durch eine Operation entfernt werden soll. Nach den durchgef�hrten Untersuchungen kann die bei Ihnen festgestellte Geschwulst nach heutigen Kenntnissen nur im Rahmen einer gr��eren Operation entfernt werden. Dabei ist nicht sicher vorhersehbar, ob der Tumor vollst�ndig zu entfernen ist. Durch eine Vorbehandlung mit Medikamenten (Chemotherapie) und Bestrahlung (Radiotherapie) soll eine Verkleinerung und m�glichst weitgehende Abt�tung der Geschwulst vor der Operation erreicht werden.

Die Behandlung vor der Operation, die in der Regel gut vertragen wird, nimmt dabei einen Zeitraum von 4-6 Wochen ein. Im Anschlu� daran erfolgt die Operation.

Die Klinik, in der Sie behandelt werden, untersucht, inwieweit eine Hyperthermiebehandlung (�berw�rmung), die zus�tzlich zu der pr�operativen Strahlen- und Chemotherapie angewendet wird, zu einer weiteren Verbesserung der Behandlungsergebnisse f�hren kann.

Wesen, Bedeutung und Risiko der zus�tzlichen Hyperthermiebehandlung

Am Darmtumor und in dessen Umgebung sollen zus�tzlich zur Strahlen- und Chemotherapie W�rmebehandlungen durchgef�hrt werden. Daf�r werden durch Antennen von au�en elektromagnetische Wellen in den K�rper eingestrahlt. Die Wellen k�nnen nur �ber eine Wasservorlaufstrecke, welche den K�rper im Beckenbereich ringf�rmig umgibt, ins Gewebe eindringen. Diese elektromagnetischen Wellen �bertragen r�umlich gesteuert Energie auf das Gewebe und bewirken damit die Temperaturerh�hung. Temperaturen werden �blicherweise im Tumorkontakt oder in der Tumorumgebung in Kathetern gemessen, die in Darm, Vagina und Blase eingef�hrt werden. Nur in speziellen F�llen mu� der Tumor punktiert werden, um auch direkt im Tumor eine Temperaturmessung durchzuf�hren.

Wir versuchen Temperaturen von 41 - 43 �C im/am Tumor zu erreichen, was nicht in allen F�llen gelingt. Daher ist eine sorgf�ltige Planung, Temperaturmessung und Kontrolle wichtig, weil davon der Erfolg der Therapie abh�ngen kann.

Ziel dieser Studie ist es, die aus der W�rmetherapie gegebenenfalls resultierenden Vorteile bei Ihrer speziellen Tumorerkrankung (am Enddarm) unzweifelhaft zu belegen und zahlenm��ig zu erfassen. Da die Hyperthermie �rtlich am Tumor eingesetzt wird, soll sie in erster Linie die Tumorr�ckbildung in der zur Operation vorgeschalteten Therapie verbessern. Zum einen k�nnen auf diese Weise die Operationsbedingungen erleichtert, d. h. eventuell schonender operiert werden. Zum anderen findet man dann zum Zeitpunkt der Operation einen weniger ausgedehnten (im Idealfall gar keinen) Tumor vor - und wir wissen, da� die Patienten mit den kleineren, weniger ausgedehnten Tumoren die bessere Prognose haben.

Die W�rmetherapie soll w�hrend der vorgeschalteten Strahlen- und Chemotherapie einmal w�chentlich, d. h. etwa 5mal, durchgef�hrt werden. Sie werden dabei jeweils 1 bis 1,5 Stunden in einem Ring (umgeben von einem Wasserbolus) liegen, da die Temperaturen etwa 1 Stunde einwirken m�ssen. Sowohl dieses ruhige Liegen, als auch die eingestrahlte Leistung stellen eine gewisse Anstrengung f�r den Organismus dar (in etwa vergleichbar einem Saunaaufenthalt). Daher sind wir auf Ihre aktive Mitarbeit bei der W�rmetherapie angewiesen. Au�erdem d�rfen keine Erkrankungen (z. B. des Herzens oder der Lunge) vorliegen, die eine solche Kreislaufbelastung nicht erlauben.

Durch die elektrischen Felder kann es zu Mi�empfindungen oder leichten Schmerzen in bestimmten Regionen kommen. Selten k�nnen muskelkaterartige Beschwerden, eine Druckstelle oder Schwellungen nach einer W�rmetherapie auftreten, �ber einige Tage anhalten und sich dann folgenlos zur�ckbilden. Sehr selten k�nnte unter ung�nstigen Bedingungen eine Verbrennung auftreten. Es ist wichtig, da� Sie uns Mi�empfindungen oder Schmerzen w�hrend der W�rmebehandlung sofort mitteilen und m�glichst genau beschreiben.

Falls eine Tumorpunktion in Lokalan�sthesie erforderlich ist, k�nnen die bei jeder Punktion m�glichen Risiken wie Blutung oder Infektion auftreten. Gravierende Nebenwirkungen oder Risiken sind trotz vielj�hriger Erfahrung bisher nicht bekannt geworden.

Zu Ihrer besseren Orientierung haben wir im folgenden noch einige typische Fragen zur Hyperhermie mit den dazugeh�rigen Antworten aufgef�hrt.

Wie wird die Hyperthermiebehandlung durchgef�hrt?

Bei einer regionalen Hyperthermiebehandlung wird der Tumor (die Geschwulst) von au�en durch elektromagnetische Wellen erw�rmt. Dazu wird der K�rperteil, in dem sich der Tumor befindet, von einem ringf�rmigen Ger�t (Applikator) umgeben, der mit Hilfe einer komplizierten Technik die W�rmeentwicklung im Tumor bewirkt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, da� auch gesundes Gewebe miterw�rmt wird. Zur Kontrolle der im Tumor erreichten Temperatur werden in einigen F�llen d�nne Katheter nach lokaler Bet�ubung weitgehend schmerzfrei in den Tumor und das umgebende Gewebe implantiert. W�hrend der Behandlung werden in diesen Kathetern Temperaturf�hler eingef�hrt. Die Katheter k�nnen auch mehrere Tage verbleiben. Daneben werden Temperaturmessungen in Blase, Enddarm und Scheide (teilweise im Kontakt zum Tumor) vorgenommen. Es wird Ihnen genau erkl�rt, wo und wie in Ihrem Fall die Katheter eingef�hrt werden.

Welche Temperaturen werden bei der Hyperthermie angestrebt und wie lange dauert die Therapie?

Im Tumor sollen Temperaturen von 41�C bis 43�C f�r 45 bis 60 Minuten aufrechterhalten werden . Die W�rmebehandlung wird einmal pro Woche durchgef�hrt. Wichtig ist, da� Sie sich zu Beginn einer W�rmetherapie so bequem hinlegen, da� Sie ca. 60-90 Minuten in dieser Position bleiben k�nnen. Zu diesem Zweck stehen Lagerungshilfen und Kissen zur Verf�gung. W�hrend und nach der Behandlung werden Ihre K�rperfunktionen �berwacht. Im allgemeinen normalisiert sich Ihr Befinden kurze Zeit nach Ende der W�rmetherapie.

Nebenwirkungen der Hyperthermie

Seltene Nebenwirkungen der Behandlung k�nnen sein: Hautirritationen, Schwellung, Reizung, selten Verbrennungen und lokale Blutungen aus dem Tumor sowie Infektionen an den Kathetereingangsstellen, Herz-Rhythmusst�rungen. Patienten mit metallischen Implantaten wie H�ftgelenksendoprothesen, Knochennagel, Knochenplatte oder Herzschrittmacher k�nnen aus technischen Gr�nden nicht behandelt werden. Aus diesem Grund sollten Sie auch am Behandlungstag alle metallischen Objekte ( Schmuck etc.) von Ihrem K�rper entfernen.

Was ist zwischen den W�rmetherapien zu beachten ?

Die in den Tumor eingebrachten Katheter (die f�r die Temperaturmessung ben�tigt werden) bed�rfen besonderer Pflege. Alle Auff�lligkeiten im Bereich der Katheter (Schmerz, Entz�ndung) sind Ihrem behandelnden Arzt mitzuteilen.

Wenn durch die Hyperthermiebehandlung eine Gefahr f�r Sie gesehen wird, f�hrt dies zu einem sofortigen Abbruch der Therapie. Die Therapie kann auch jederzeit abgebrochen werden, wenn Sie dies w�nschen.

Die Wertigkeit der Tiefenhyperthermie im Rahmen des von uns empfohlenen Behandlungskonzeptes (Radio-Chemotherapie mit anschlie�ender Operation) kann nur durch eine sogenannte randomisierte Studie gekl�rt werden. Die Entscheidung, inwieweit die Hyperthermie zus�tzlich zur Strahlenbehandlung eingesetzt wird, erfolgt dabei nach dem Zufallsprinzip (Randomisation). Hierdurch wird es nach Abschlu� der Studie m�glich sein die Hyperthermie in der Zukunft gezielter einsetzen zu k�nnen. Durch Ihre Teilnahme an der Studie leisten Sie damit einen wichtigen Beitrag, die Behandlung von Tumoren zu verbessern.

F�r den Fall, da� in der Zeit, in der Sie nicht im Krankenhaus sind, irgendwelche Beschwerden auftreten, sollten Sie oder Ihr Hausarzt unverz�glich die Sie behandelnden Krankenhaus�rzte informieren bzw. das Krankenhaus aufsuchen. Dies ist insbesondere auch deswegen wichtig, da Sie im Rahmen der Studie nach � 40 des Arzneimittelgesetzes speziell versichert sind. Auch um den Versicherungsschutz nicht zu gef�hrden, d�rfen Sie sich einer anderen medizinischen Behandlung nur im Einvernehmen mit dem f�r die Pr�fung verantwortlichen Arzt unterziehen (ausgenommen im Notfall). Eine Gesundheitssch�digung, die als Folge der klinischen Pr�fung eingetreten sein k�nnte, ist von Ihnen oder Ihrem gesetzlichen Vertreter unverz�glich dem Pr�farzt mitzuteilen.

Die Teilnahme an der Studie ist vollst�ndig freiwillig und Sie k�nnen jederzeit auch ohne Angabe von Gr�nden Ihre Zustimmung zur Teilnahme an dieser Studie zur�ckziehen. Wenn Sie nicht an der Studie teilnehmen wollen, entstehen Ihnen durch diese Entscheidung keine Nachteile. Ihre pers�nlichen Daten, Ihre Behandlungsdaten sowie Ihre Krankengeschichte werden in elektronischen Datenverarbeitungsanlagen gespeichert und bearbeitet. Dabei wird die �rztliche Schweigepflicht und die Bestimmung des Datenschutzgesetztes strikt eingehalten.

Falls Sie zum Ablauf der Behandlung noch weitere Fragen haben, wird Ihr behandelnder Arzt alle Ihre Fragen beantworten.

Schriftliche Zustimmung zur Teilnahme an der Studie :

Randomisierte Studie zur Wirksamkeit einer pr�operativen hyperthermen Radio/Chemotherapie versus alleiniger Radio/Chemotherapie beim lokal fortgeschrittenen Rektum-Karzinom und Rektumkarzinomrezidiv.

Von Dr. _____________________ wurde ich ausf�hrlich und umfassend �ber die Art, die Ausf�hrung und das Risiko der klinischen Studie unterrichtet.

Ich bin damit einverstanden, da� ich rein zuf�llig (Randomisation) einem Behandlungsarm, der entweder mit Hyperthermie oder ohne Hyperthermie durchgef�hrt wird, zugeteilt werde.

Ebenfalls stimme ich zu, da� die Ergebnisse dieser Untersuchung unter Einschlu� meiner pers�nlichen Daten wie Geschlecht, Alter, Geburtsdatum, Initialen und Diagnosen zur Auswertung verwendet werden d�rfen. Bei der Tumoroperation notwendigerweise zu entfernende Gewebeanteile d�rfen zu molekularbiologischen Begleitforschungen abgegeben werden.

Ich erkl�re hiermit freiwillig meine Teilnahme an dieser Studie. Ich behalte mir jedoch das Recht vor, jederzeit und ohne die Nennung von Gr�nden die Teilnahme zur�ckzuziehen. Hierdurch entstehen mir keine Nachteile f�r die weitere Behandlung.

Datum:______.______._______ ______________________ ____________________

Patient Arzt