Die Entwicklung eines kolorektalen Adenokarzinoms aus adenomat�sen Polypen des Kolorektum ist unstrittig. Das Karzinomrisiko ist abh�ngig von der Gr��e und Zahl der Kolonadenome. Die Koloskopie ist die beste Methode, Polypen eindeutig nachzuweisen, insbesondere kleine Polypen von weniger als 10 mm Durchmesser. Aus epidemiologischen Studien geht eindeutig hervor, da� mehr als 40 % der Patienten, bei denen im Rahmen einer Koloskopie drei Polypen oder mehr entdeckt wurden, in nachfolgenden Koloskopien weitere Polypen aufweisen. Dieser Nachweis von Polypen kann entweder einem Rezidivwachstum entsprechen oder darauf zur�ckgef�hrt werden, da� nicht alle Polypen bei der urspr�nglichen Kolonoskopie entdeckt wurden. In drei unterschiedlichen Studien wurde bei 41 bis 47 % der Patienten zumindest ein weiterer adenomat�ser Polyp entdeckt, wenn eine Zweitkolonoskopie nach drei Monaten oder einem Jahr vorgenommen wurde. Die Elimination dieser unentdeckten Polypen ist das Ziel der vorliegenden Studie.
Der chronische Gebrauch antientz�ndlicher Medikamente (z. B. Aspirin, NSAID) ist mit einer 50 bis 70 %igen Reduktion der H�ufigkeit eines kolorektalen Karzinoms assoziiert. Als eine der effektivsten Substanzen hier gilt Sulindac, das z. B. bei Patienten mit einem Gardner-Syndrom zum kompletten Verschwinden adenomat�ser Polypen f�hren kann. Bei Patienten mit einer famili�ren adenomat�sen Polyposis kann die orale oder rektale Behandlung mit Sulindac zur Polypenr�ckbildung f�hren. Die Dosierung hierf�r betr�gt 150 bis 300 mg/d.
Sulindac selbst ist eine Substanz ohne pharmakologischen Effekt. Es wird entweder zu Sulindac-Sulfon oder Sulindac-Sulfid, dem aktiven Metaboliten verstoffwechselt. Die maximale Plasmakonzentration wird ein bis zwei Stunden nach Medikamenteneinnahme erreicht, wobei die Mikroflora des Kolons Sulindac oder Sulindac-Sulfon in den aktiven Metaboliten Sulindac-Sulfid umwandelt. Dies f�hrt zu einer hohen intraluminalen Konzentration von Sulindac-Sulfid im Kolon. Eine Umwandlung von Sulindac in seinen aktiven Metaboliten Sulindac-Sulfid wird bei Patienten mit einem Ileostoma oder bei Z.n. Kolektomie nicht beobachtet. Das intakte Kolon spielt demnach die entscheidende Rolle f�r die Langzeitpr�senz von Sulindac-Sulfid im Kolon, auch Stunden nach der Einnahme.
Die vorliegende Pr�paration des Sulindac stellt sicher, da� die Tablette vollst�ndig und unverdaut bis in das Kolon gelangt und dort der Wirkstoff einer kontrollierten Freisetzung unterliegt. Dies sollte optimale Voraussetzungen f�r die effektive Behandlung adenomat�ser Polypen darstellen. Erreicht wird dies durch zwei verschiedene H�llschichten der Tablette, die den Tablettenkern sowohl vor dem Magen-pH, als auch der Darmflora sch�tzen, so da� eine Degradation und Aufl�sung nicht vor Erreichen des Kolons stattfindet.
Als Mechanismus der R�ckbildung von Polypen durch NSAID wird die Induktion einer Apoptose gesehen. Hierzu gibt es Belege aus Zellkulturexperimenten sowie immunhistochemische Hinweise.
Das Studienprotokoll #98-02CDS soll den Effekt des lokal ins Kolon transportierten Sulindac zur Behandlung undetektierter Kolonpolypen bei Hochrisikopatienten (mindestens drei adenomat�se Polypen bei Eintritt in die Studie) untersuchen. Die initial im Kolon nachgewiesenen Polypen werden durch Polypektomie entfernt und histologisch untersucht. Die Patienten werden nach Aufkl�rung und Einverst�ndnis in die Studie in eine der drei Behandlungsgruppen randomisiert.
Die Patienten werden �ber 6 Monate t�glich eine Tablette Sulindac CDS oder Plazebo einnehmen. Dies soll 30 Minuten vor dem Fr�hst�ck erfolgen, f�r den Fall, da� dies vergessen wurde, wird empfohlen, die Medikation zwei Stunden nach dem Fr�hst�ck einzunehmen.
Die Studienmedikation wird �ber 6 Monate eingenommen und zum Zeitpunkt der ersten Kontrollkoloskopie nach 6 Monaten abgesetzt. Anschlie�end verbleibt der Patient f�r ein weiteres halbes Jahr als Studienteilnehmer ohne Medikation bis zur zweiten Kontrollkoloskopie 12 Monate nach Studienbeginn.
Koloskopien werden anschlie�end nach 6 und 12 Monaten vorgenommen, um festzustellen, ob die Patienten polypenfrei nach Sulindac-Behandlung sind. Die Logik dieses Behandlungsansatzes liegt darin, da� die lokale Applikation von Sulindac als Medikamentenvorstufe und Umwandlung in die effektive Substanz im Darm exakt im Bereich des Erkrankungsrisikos (Kolon) erfolgt. Durch die Kolonpassage und die gesteuerte Freisetzung des Medikaments und dessen schrittweise Umwandlung in den aktiven Metaboliten wird sichergestellt, da� ausreichende Konzentrationen durch das gesamte Kolon ohne spezielle erh�hte Konzentrationen in einem Kolonbereich existieren.
Die Patienten werden in einem zweistufigen Aufkl�rungsgespr�ch in die Studie aufgenommen. Zun�chst erfolgt die Einwilligung der Patienten in die Voruntersuchungen, die ausgel�st werden, wenn bei einem Patienten drei adenomat�se Polypen detektiert werden. Im Anschlu� daran m�ssen die Studieneinschlu�- bzw. Ausschlu�kriterien �berpr�ft werden. Sind diese Kriterien gepr�ft und kommt der Patient f�r eine Studienaufnahme infrage, erfolgt erst die definitive Einwilligung des Patienten. Diese Folge wurde gew�hlt, da aufgrund der Tatsache, da� m�glicherweise viele Patienten den Einschlu�kriterien nicht entsprechen, die ausf�hrliche Aufkl�rung �ber die Studienmedikation und Studiendurchf�hrung getrennt von einer Pr�fung der generellen Bereitschaft zu einer Studienteilnahme separiert werden sollte, um die Patienten in ihrem Verst�ndnis nicht zu �berfordern.
Die Studie ist aus ethischen Aspekten zu rechtfertigen, da den Patienten keinerlei zus�tzliche Behandlungen verwehrt werden. Vom zu erwartenden Nebenwirkungsprofil her ist Abw�gung gegen�ber dem bei dem Patienten erh�hten Risiko der Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms auf jeden Fall vertretbar. Auf der anderen Seite unterscheiden sich Patienten, die Plazebo erhalten, nicht von den Patienten, die nicht an dieser Studie teilnehmen.
Der prim�re Studienendpunkt ist ein polypenfreies Kolon bei Koloskopie nach 12 Monaten. Polypenfrei ist dabei definiert als ein makroskopisch unauff�lliges Kolon, frei von adenomat�sen Polypen. Es werden jeder der beiden Medikamentenarme (Sulindac-CDS 150 mg und Sulindac-CDS 300 mg) separat mit dem Plazeboarm verglichen und ein Behandlungserfolg dann angenommen, wenn in den Behandlungsgruppen eine signifikant niedrigere Anzahl von Patienten frei von Polypen ist, als in der Plazebogruppe.
Die statistischen Kalkulationen gehen von einem Unterschied von 30 % polypenfreien Kolons zwischen der Plazebo und der Behandlungsgruppe aus mit einem Alpha-Fehler von 5 % und einem Beta-Fehler von 20 %. Auf der Basis eines einseitigen Chi-Quadrat-Tests erlaubt dies eine statistisch signifikante Aussage, wenn 30 Patienten in jeder der drei Behandlungsarme randomisiert werden.
Polypenfreies Kolon 6 Monate nach Index-Koloskopie.
Anhalt f�r die Induktion von Appoptosis und antiproliferativer Aktivit�t in Kolonbiopsien, die bei der 6 bzw. 12 Monats-Koloskopie gewonnen werden.
Die Gesamtstudie ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte und Parallelgruppenstudie.
In bisherigen Studien sind folgende Nebenwirkungen mit einer H�ufigkeit von mehr als 1 % vorgekommen:
Bei Einhaltung der relativ strikten Ausschlu�kriterien von Patienten sind in den bisherigen Behandlungsstudien mit Sulindac keine Nebenwirkungen der Gradierung III oder IV nach WHO aufgetreten.