AWMF online

Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften

Interdisziplin�re kurzgefasste Leitlinien

der Deutschen Krebsgesellschaft und
der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft

Malignes Melanom

1. Allgemeines
   • 1.1 Definition

     Das maligne Melanom ist ein b�sartiger Tumor, der vom melanozyt�ren Zellsystem ausgeht und sich ganz �berwiegend an der Haut manifestiert. Selten kommt er auch am Auge (Uvea und Retina), an den Hirnh�uten und an Schleimh�uten verschiedener Lokalisation vor. Das Melanom ist zumeist stark pigmentiert. Im Verh�ltnis zur Tumormasse besteht eine fr�he Tendenz zur Metastasierung und damit eine ung�nstige Prognose. Das maligne Melanom ist etwa f�r 90 % der Mortalit�t an Hautkrebs verantwortlich.

   • 1.2 Epidemiologie und �tiologie

     Die Melanominzidenz nimmt weltweit zu, insbesondere bei stark sonnenexponierten hellh�utigen Bev�lkerungsgruppen [Grin-Jorgensen et al. 1992, Marks & Kopf 1995, Sober et al. 1991]. In einigen ethnischen Gruppen (Asiaten, Afrikaner) sind sie hingegen selten und nahezu ausschlie�lich im Schleimhautbereich oder palmoplantar lokalisiert. Individuen mit hoher N�vus-Zahl und Tr�ger von Melanomvorl�ufern (sog. dysplastische N�vi, kongenitale N�vi) sind besonders gef�hrdet. Polygene Erbfaktoren k�nnen zur famili�ren H�ufung f�hren (sog. FAMMM: familial atypical multiple mole melanoma syndrome) [Albert et al. 1990, Garbe et al. 1994a, Garbe et al 1994b, Greene et al. 1985, Holly et al. 1987, Kr�ger et al. 1992]. Neben diesen konstitutionellen Faktoren spielt unter den exogenen Einflu�gr��en die UV-Belastung eine zentrale Rolle. Kontrovers wird die Bedeutung toxischer, medikament�ser oder endokriner Einfl�sse (z.B. Gravidit�t, Kontrazeptiva) beurteilt. Zahlreiche Beispiele (Spontanremissionen, aggressive Verl�ufe bei Immunsupprimierten) belegen die Bedeutung immunologischer Faktoren in der Tumorprogression dieser Neoplasie [Kaufmann et al. 1989, Tilgen & Kaufmann 1995].

   • 1.3 Klinik und Histologie

     Klinisch und histologisch lassen sich verschiedene Melanomtypen voneinander unterscheiden (Tabelle 1). Einige Typen sind jedoch nicht klassifizierbar oder repr�sentieren Mischformen. Klinische Sonderformen sind z.B. amelanotische Melanome, Schleimhaut- oder andere extrakutane Melanome, die etwa 5 % aller Melanome ausmachen [Barnhill et al. 1993, Kaufmann et al. 1989, Koh 1991].

     Das superfiziell spreitende Melanom (SSM) beginnt mit einer intraepidermalen horizontalen Ausbreitungsphase zun�chst als Fleck, entwickelt sich dann invasiv flach erhaben, h�ufig mit farblicher Vielfalt, hellen Regressionszonen und sekund�r knotigen Anteilen. Histologisch charakteristisch ist ein pagetoides Muster der intraepidermalen Tumorkomponente im Randbereich. Das Lentigo-maligna-Melanom entsteht oft erst nach vielen Jahren aus einer Lentigo maligna (in-situ Melanom) nahezu ausschlie�lich im Gesichtsbereich �lterer Patienten. Das akral-lentigin�se (akrolentigin�se) Melanom findet sich vorwiegend palmoplantar, aber auch als sub- oder periunguales Melanom. Es zeichnet sich in seiner intraepidermalen Fr�hpase meist durch unscharf begrenzte, inkoh�rente Pigmentierungen aus, ehe die knotigen Anteile das invasive Wachstum signalisieren. Das nodul�re Melanom imponiert hingegen als prim�r knotiger, exophytischer, �berwiegend schwarzbrauner, h�ufig erosiv-blutiger Tumor, dem eine initiale horizontale Wachstumsphase und damit die M�glichkeit zur Fr�hdiagnose fehlt.

     Tabelle 1. Klinisch-histologische Subtypen kutaner maligner Melanome im deutschsprachigen Raum. Ergebnisse des Zentralregisters Malignes Melanom 1983 - 1995 (n = 30.015)

     Typ	Abk�rzung	Prozentualer Anteil	Medianes Alter
     Superfiziell spreitendes Melanom	SSM	57,4 %	51 Jahre
     Nodul�res Melanom	NM	21,4 %	56 Jahre
     Lentigo-maligna-Melanom	LMM	8,8 %	68 Jahre
     Akral-lentigin�ses Melanom	ALM	4,0 %	63 Jahre
     Nicht klassifizierbares Melanom	UCM	3,5 %	54 Jahre
     Sonstige		4,9 %	54 Jahre

   • 1.4 Prognose und Stadieneinteilung

     Ca. 90 % aller malignen Melanome kommen derzeit als Prim�rtumor ohne erkennbare Metastasierung zur ersten Diagnose. Die 10-Jahres-�berlebensrate im Gesamtkollektiv betr�gt ca. 75-80 %. Die wichtigsten prognostischen Faktoren beim prim�ren malignen Melanom ohne Metastasen sind nach neueren Studien folgende [Balch et al 1992, Barnhill et al 1993, National Instituts of Health 1992, Garbe et al. 1995]:

     • Die vertikale Tumordicke nach Breslow am histologischen Pr�parat (<= 0,75 mm: ca. 97 % 10-Jahres-�berlebensrate (10-J�R); 0,76-1,5 mm: ca. 90 % 10-J�R; 1,5-4 mm ca. 65 % 10-J�R; > 4 mm: ca. 50% 10-J�R),
     • der Invasionslevel nach Clark (insb. die Unterscheidung zwischen Level II und III),
     • der klinisch-histologische Typ (ung�nstig: prim�r nodul�re Melanome und akrolentigin�se Melanome),
     • das Geschlecht (signifikant schlechtere Prognose f�r M�nner), und
     • die Tumorlokalisation (ung�nstige Prognose f�r oberen Stamm, Oberarme, Hals und behaarten Kopf).
     • Das Vorhandensein einer Ulzeration.
       Das maligne Melanom kann sowohl prim�r lymphogen als auch prim�r h�matogen metastasieren. Etwa 2/3 aller Erstmetastasierungen sind zun�chst auf das region�re Lymphabflu�gebiet beschr�nkt. Eine region�re Metastasierung kann manifest werden mit
     • Satelliten-Metastasen (bis 2 cm um den Prim�rtumor), sowie mit lokalen Rezidiven nach Entfernung des Prim�rtumors mit ungen�gendem Sicherheitsabstand,
     • In-transit-Metastasen (in der Haut bis zur ersten LK-Station) und mit
     • region�ren Lymphknotenmetastasen.

     Tabelle 2. TNM-Klassifikation des Melanoms (UICC 1987 und gleichlautend UICC 1997)

     pT	Prim�rtumor*
     pTX	Prim�rtumor kann nicht beurteilt werden
     pT0	kein Prim�rtumor
     pTis	Melanoma in situ (Clark-Level I)
     pT1	Tumordicke < 0,75 mm und Clark-Level II
     pT2	Tumordicke 0,76 - 1,5 mm und/oder Clark-Level III
     pT3a	Tumordicke 1,51 - 3,0 mm und/oder Clark-Level IV
     pT3b	Tumordicke 3,01 - 4,0 mm und/oder Clark-Level IV
     pT4a	Tumordicke > 4,0 mm mm und/oder Clark-Level V
     pT4b	Satelliten innerhalb von 2 cm vom Prim�rtumor

     * Bei Diskrepanzen zwischen Tumordicke und Clark-Level richtet sich die pT-Kategorie nach dem jeweils ung�nstigsten Befund.

     N	Region�re Lymphknoten
     NX	Region�re Lymphknoten k�nnen nicht beurteilt werden
     N0	Keine region�ren Lymphknotenmetastasen
     N1	Metastase(n) 3 cm oder weniger in gr��ter Ausdehnung in irgendeinem region�ren Lymphknoten
     N2	Metastase(n) mehr als 3 cm in gr��ter Ausdehnung in irgendeinem region�ren Lymphknoten und/oder In-transit-Metastasen*
     N2a	Metastase(n) mehr als 3 cm in gr��ter Ausdehnung
     N2b	In-transit-Metastase(n)
     N2c	Metastase(n) mehr als 3 cm in gr��ter Ausdehnung und In-transit-Metastase(n)

     * In-transit-Metastasen sind Metastasen der Haut oder Subkutis, die mehr als 2 cm vom Prim�rtumor entfernt, aber nicht jenseits der region�ren Lymphknoten liegen.

     M	Fernmetastasen
     MX	Das Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden
     M0	Keine Fernmetastasen
     M1a	Befall von Haut, Subkutis oder Lymphknoten jenseits der region�ren LK
     M1b	Viszerale Metastasen

     Tabelle 3. Stadieneinteilung (UICC 1992) des Melanoms [Hermanek P & Sobin LH 1992]

     Stadium I	pT1, pT2	N0	M0
     Stadium II	pT3	N0	M0
     Stadium III	pT4 jedes pT	N0 N1, N2	M0 M0
     Stadium IV	jedes pT	jedes N	M1

     Die 10-Jahres-�berlebenswahrscheinlichkeit betr�gt bei Patienten mit Satelliten- und In-transit-Metastasen ca. 25-40 % und bei Patienten mit klinisch manifesten region�ren LK-Metastasen ca. 15-30 %. Bei Fernmetastasierung ist die Prognose in der Regel infaust, die mediane �berlebenszeit ohne Behandlung betr�gt nur ca. 4-6 Monate.

     Von der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft wurde eine besser Prognose-orientierte Stadieneinteilung empfohlen, die auch die Ausbreitung des Tumors jeweils eindeutig erkennen l��t. Die im Stadium III der UICC zusammengefa�ten Gruppen werden aufschl�sselt (Tabelle 4).

     Tabelle 4. Stadieneinteilung nach den Empfehlungen der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft [Orfanos et al. 1994]

     				10-J-�berlebensrate
     Stadium IA	pT1 (<= 0,75 mm)*	N0	M0	97 %
     Stadium IB	pT2 (0,76 - 1,5 mm)*	N0	M0	90 %
     Stadium IIA	pT3 (1,51 - 4,0 mm)*	N0	M0	67 %
     Stadium IIB	pT4 (> 4,0 mm)*	N0	M0	43 %
     Stadium IIIA	pTa, pTb**	N0	M0	28 %
     Stadium IIIB	jedes pT	N1, N2	M0	19 %
     Stadium IV	jedes pT	jedes N	M1	3 %

     * Die pT-Klassen werden nach der vertikalen Tumordicke nach Breslow festgelegt, nur bei fehlender Tumordickenangabe wird der Invasionslevel nach Clark in Anlehnung an die TNM-Klassifikation herangezogen.
     ** Satelliten-Metastasen werden als pTa und In-transit-Metastasen als pTb bezeichnet

     Tabelle 5. Vergleichende Darstellung der Stadieneinteilung der DDG und der UICC

     Nur Prim�rtumor, ohne region�re oder Fernmetastasen

     Tumordicke	Invasionslevel	DDG-pT	DDG-Stadium	UICC-pT	UICC-Stadium
     <= 0,75	II	pT1	IA	pT1	I
     	III	pT1	IA	pT2	I
     0,76-1,50	II	pT2	IB	pT2	I
     	III	pT2	IB	pT2	I
     	IV	pT2	IB	pT3	II
     1,51-4,00	III	pT3	IIA	pT3	II
     	IV	pT3	IIA	pT3	II
     	V	pT3	IIA	pT4a	III
     > 4,00	III, IV, V	pT4	IIB	pT4a	III
     unbekannt	II	pT1	IA	pTx	unbekannt
     	III	pT2	IB	pTx	unbekannt
     	IV	pT3	IIA	pTx	unbekannt
     	V	pT4	IIB	pTx	unbekannt

     Tumoren mit region�ren Metastasen ohne Fernmetastasen

     Satelliten-Metastasen	In-transit-Metastasen	Region. LK-Metastasen	DDG-pTN	DDG-Stadium	UICC-pTN	UICC-Stadium
     ja	nein	nein	pT1a-4aN0	IIIA	pT4bN0	III
     nein	ja	nein	pT1b-4bN0	IIIA	pT1-4aN2b	III
     ja	ja	nein	pT1b-4bN0	IIIA	pT4bN2b	III
     ja oder nein	ja oder nein	ja	jed. pT N1,2	IIIB	jed. pT N1-2c	III

     Tumoren mit Fernmetastasen

     	DDG-pTN	DDG-Stadium	UICC-pTN	UICC-Stadium
     	jedes pTN M1	IV	jedes pTN M1	IV

2. Diagnostik

   Pigmentl�sionen werden zur klinischen Abgrenzung von einem malignen Melanom nach der sogenannten A-B-C-D Regel beurteilt [Kaufmann et al. 1995, Garbe 1996]:

   • A = Asymmetrie des Aufbaus;
   • B = Begrenzung unregelm��ig;
   • C = Colorit inhomogen;
   • D = Durchmesser > 5 mm.

   Zur differentialdiagnostischen Abkl�rung soll heute in jedem Fall die Auflichtmikroskopie herangezogen werden, die beim geschulten Untersucher die Sensitivit�t der Diagnose auf ca 90 % erh�ht (Tabelle 6) [Koh 1991]. Eine Exzisionsbiopsie bei fraglicher Melamdiagnose soll dreidimensional im Gesunden erfolgen, im Falle der Diagnosebest�tigung wird m�glichst innerhalb eines Monats mit dem ad�quaten Sicherheitsabstand nachexzidiert. Die klinische Verdachtsdiagnose eines Melanoms bedarf stets der histologischen Best�tigung. Bei histologisch unklaren Tumoren, amelanotischen Tumoren oder vermuteten Melanommetastasen dient die immunoph�notypische Charakterisierung (S-100 Protein, HMB-45 Antigen) als Entscheidungshilfe.

   Tabelle 6: Auflichtmikroskopische Kriterien zur Diagnose des kutanen malignen Melanoms

   Pigmentnetzwerk: unregelm��ig, abrupter Abschlu� in der Peripherie, stark ausgepr�gt

   Diffuse Pigmentierung: Unregelm��ig, inhomogen, scharf begrenzt

   Depigmentierungen: Unregelm��ig verteilt

   Braune Globuli: Unregelm��ig verteilt, in Form und Gr��e variierend

   Black dots: Unregelm��ig verteilt, in Form und Gr��e variierend

   Radiales Str�men: vorhanden

   Pseudopodien: vorhanden

   Grau-blauer oder wei�licher Schleier: vorhanden

   Wichtig ist der Ausschlu� unabh�ngiger Zweitmelanome oder weiterer Melanomvorl�uferl�sionen sowie ihre Beurteilung (Kongenitale N�vi, Lentigo-maligna, atypische melanozyt�re N�vi, gew�hnliche melanozyt�re N�vi). F�r alle invasiven Melanome (ausgenommen die in-situ Melanome) sollen zus�tzliche Ausgangsuntersuchungen durchgef�hrt werden: Die Laboruntersuchungen beinhalten BSG, Blutbild, LDH, alkalische Phosphatase und Leberenzyme. Die Ausbreitungsdiagnostik umfa�t eine Lymphknotensonographie des region�ren Abflu�gebietes, eine R�ntgen-Thoraxaufnahme (2 Ebenen), die Sonographie des Abdomens einschlie�lich Becken und Retroperitoneum. Diese Untersuchungsbefunde sind auch bei d�nnen Tumoren geeignet, Abnormalit�ten wie Leberzysten etc bereits initial zu erkennen und bei sp�terer Feststellung aufwendige Untersuchungen z.B. zum Ausschlu� von zystischen Metastasen zu vermeiden. Bei "high-risk" Melanomen (Tumordicke > 1,5 mm) kann fakultativ zum Metastasenausschlu� oder als initiale Vergleichskontrolle ein Sch�del-CT und die Skelettszintigraphie durchgef�hrt werden. Bei diesen Melanomen k�nnen f�r die Ausbreitungsdiagnostik auch CT-Thorax und CT-Abdomen fallweise n�tzlich sein. Die Wertigkeit der Positronen-Emissions-Tomographie als Alternative zu den konventionellen Staginguntersuchungen wird gegenw�rtig �berpr�ft. Zus�tzliche Ma�nahmen (z.B. Punktionszytologie) erfolgen nach klinischer Fragestellung.

3. Operative Therapie

   Bei klinischer oder exzionsbioptisch gesicherter Diagnose eines malignen Melanoms ist die Therapie von Tumoren ohne klinisch erkennbare Metastasen prim�r operativ. Pr�operativ sollte die Tumorausdehnung mit hochaufl�sendem Ultraschall (20 Mhz) vermessen werden Die Wahl des Sicherheitsabstandes der Exzision gestaltet sich variabel in Abh�ngigkeit vom Metastasierungsrisiko (Tabelle 7). Bei Patienten mit d�nneren Melanomen sind ausgedehnte Eingriffe nicht notwendig, und bei Patienten mit dickeren Prim�rtumoren bleibt ein radikales operatives Vorgehen ebenfalls ohne Einflu� auf das Risiko der Fernmetastasierung [Balch et al. 1993, Fischer 1985, Ho & Sober 1990, Johnson et al. 1995, Kaufmann et al. 1995, Veronesi & Cascinelli 1991]. Allerdings ist ein zu kleiner Abstand m�glicherweise mit dem Risiko von vermehrten Lokalrezidiven verbunden. Tabelle 7 zeigt die Vorgehensweise bei abgestufter Exzisionsstrategie, wie sie gegenw�rtig in unterschiedlich modifizierter Weise an vielen Zentren praktiziert wird und meist Eingriffe in Lokalan�sthesie mit Defektversorgung durch lokale Lappenplastiken erm�glicht.

   Tabelle 7: Exzisionsstrategie im klinischen Stadium des Prim�rtumors *

   Tumordicke	Sicherheitsabstand * (in situ gemessen)
   MM in situ	0,5 cm
   Breslow <= 1 mm	1 cm
   Breslow > 1 - <= 4 mm	2 cm
   Breslow > 4 mm	3 cm

   * Bei Vorliegen zus�tzlicher Risikofaktoren (z.B. Ulzeration, Regression) wird die Wahl des n�chsth�heren Sicherheitsabstandes empfohlen

   Beim Lentigo-maligna-Melanom kann bei Einsatz der mikrographischen Chirurgie im Paraffinschnitt-Verfahren ein reduzierter Sicherheitsabstand angewandt werden.

   Im klinischen Stadium IIIA (DDG, Satelliten- und/oder In-transit-Metastasen) erfolgt m�glichst die operative Entfernung aller Filiae im Gesunden, bei lymphknotenbenachbarter Lage zus�tzlich eine Kontinuit�tsdissektion, bei lymphknotenferner Lage wird die diskontinuierliche Lymphadenektomie empfohlen [Cochran et al 1992, Evans 1995, Harris et al. 1995, Ross 1994, Veronesei & Cascinelli 1991]. Im Extremit�tenbereich ist die hypertherme Zytostatikaperfusion in therapeutischer Indikation nach Entfernung des Prim�rtumors zu erw�gen [Lejeune et al 1993].

   Im klinischen Stadium IIIB (DDG, region�re Lymphknotenmetastasen) erfolgt die radikale Lymphadenektomie, ggf. als En-bloc-Resektion zusammen mit noch vorhandenem Prim�rtumor und dem regionalen Lymphknotenabflu�gebiet [Karakousis 1992, Stone, Goodacre, 1995].

   Im klinischen Stadium IV (Fernmetastasen) sollten einzelne oder einige wenig Metastasen in einem Organ soweit m�glich komplett entfernt werden. Die Meinungen �ber Metastasenentfernungen im Sinne einer Tumormassenreduktion sind kontrovers [Overett, Shiu, 1985; Houghton, Balch 1992; G�hl et al. 1997].

4. Adjuvante Therapie

   Bei Melanomen mit hohem Metastasierungsrisiko (Tumordicke 1,5 mm und mehr) wird in verschiedenen Studien der Nutzen adjuvanter Ma�nahmen gepr�ft (elektive Lymphadenektomie, lymphabflu�szintigraphisch kontrollierte Kontinuit�tsdissektionen, hypertherme Extremit�tenperfusion mit Zytostatika, Chemoimmunotherapie u.a.). Im klinischen Stadium IIIB (region�re Lymphknotenmetastasen) wurde �ber eine signifikante Lebensverl�ngerung nach Behandlung mit IFN-a berichtet [Kirkwood et al. 1996]. In adjuvanter Therapiesituation sollen die Patienten nach M�glichkeit in kontrollierte Studien eingebracht werden, die in der gegenw�rtigen Situation einen Beobachtungsarm enthalten sollten.

5. Strahlentherapie

   Die Radiatio kommt im Stadium des Prim�rtumors bei inoperablen Patienten mit Lentigo-maligna-Melanomen in Betracht. Sie wird palliativ als Therapie der Wahl bei cerebralen Filiae und Skelettbefall empfohlen [Sack 1996]. Bei inoperablen Lymphknotenmetastasen bzw. makroskopischen Tumorresten nach Operation erreicht die lokale Strahlenbehandlung eine langfristige lokale Tumorkontrolle in �ber 70 % der F�lle [Burmeister et al., 1995]. Es werden Dosierungen zwischen 40 und 60 Gy bei Einzeldosierung zwischen 2,0 und 4,0 Gy empfohlen [Burmeister et al., 1995]. Eine h�here Ansprechrate auf Erh�hung der Einzeldosis wurde vermutet, konnte jedoch in einer randomisierten Studie nicht bewiesen werden [Sause et al., 1995]. Der zus�tzliche Einsatz der Hyperthermie scheint bei rezidivierenden bzw. metastatischen und inoperablen Tumoren eine Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle zu erreichen [Overgaard et al., 1996]. Bei solit�ren cerebralen Metastasen erbringt die Resektion gefolgt von einer Strahlenbehandlung des Ganzhirns bzw. die stereotaktische Einzeitbehandlung als Alternative zur Operation eine Verl�ngerung der �berlebenszeit von median 4 auf 14 Monate [Stevens et al., 1992; Coffey et al., 1991].

6. Chemotherapie

   Bei Vorliegen von Fernmetastasen werden Patienten �berwiegend unter palliativen Gesichtspunkten therapiert. Therapeutische Bem�hungen sind daher im Hinblick auf die Erhaltung der Lebensqualit�t kritisch zu w�rdigen. Generell sprechen Metastasen der Haut, der Weichteile, Lymphknoten und Lunge ("limited disease") besser auf eine Chemotherapie an als viszerale-, Skelett- oder Hirnmetastasen ("extensive disease") [Kaufmann et al 1995].

   Als Standard in der systemischen Behandlung gilt nach wie vor, insbesondere bei Patienten in bereits reduziertem Allgemeinzustand, die Mono-Chemotherapie mit Dacarbazin. Die Ansprechrate liegt etwa zwischen 14 und 33 %, die subjektive Vertr�glichkeit konnte seit Einf�hrung neuer Antiemetika (HT₃-Antagonisten) ganz entschieden verbessert werden. Bei Frauen scheint die zus�tzliche Verabreichung des �strogenantagonisten Tamoxifen (20mg/m� tgl.) eine Erh�hung der Remissionsraten bei DTIC-therapierten Melanompatienten zu bewirken [Cocconi et al 1992]. Fotemustin wird alternativ bei Hirnmetastasen eingesetzt (Tabelle 8.1) [Kleeberg et al. 1995, Sarkany & Dubois 1994].

   Alternativ stehen insbesondere Kombinationschemotherapien mit h�herer Remissionsrate zwischen 25 und 55 % und evtl. verl�ngerter �berlebensdauer der Responder zur Verf�gung, z.B. das BHD-Schema, das BOLD-Schema, das DVP-Schema oder das DBCT-Schema (Tabelle 8.2).

   Tabelle 8: Chemotherapie des Malignen Melanoms [Garbe 1993, Johnson et al. 1995, Tilgen 1995]

   1. Monotherapien

   	Dosierung	Ansprechraten
   Dacarbazin	250 mg/m� i.v. Tag 1-5 alle 3-4 Wochen oder 850 mg/m� i.v. Tag 1 alle 3-4 Wochen	14-33 %
   Vindesin	3 mg/m� i.v. alle 2 Wochen	15-20 %
   Fotemustin	100 mg/m� i.v. Tag 1, 8 und 15 dann 5 Wochen Pause Fortsetzung alle 3 Wochen	10-47 % (auch bei Hirnmetastasen)

   2. Polychemotherapien

   	Dosierung	Ansprechraten
   BHD-Schema (Constanzi et al. 1975)	BCNU 150 mg/m� i.v. Tag 1, nur jeden 2. Zyklus Hydroxyurea 1500 mg/m� p.o. Tag 1-5 DTIC 150 mg/m� i.v. Tag 1-5 alle 4 Wochen	13-31 %
   BOLD-Schema (Seigler et al. 1980)	Bleomycin 15 mg i.v. Tag 1+4 Vincristin 1 mg/m� i.v. Tag 1+5 CCNU 80 mg/m� p.o. Tag 1 DTIC 200 mg/m� i.v. Tag 1-5 alle 4 - 6 Wochen	4-46 %
   DVP-Schema (Gunderson et al. 1987) (Verschraegen et al. 1988)	DTIC 250 mg/m� i.v. Tag 1-5 Vindesin 3 mg/m� i.v. Tag 1 Cisplatin 100 mg/m� i.v. Tag 1 oder DTIC 450 mg/m� i.v. Tag 1+8 Vindesin 3 mg/ m� i.v. Tag 1+8 Cisplatin 50 mg/ m� i.v. Tag 1+8 alle 3-4 Wochen	24-44 %
   DBCT-Schema (McClay et al. 1987)	DTIC 220 mg/ m� i.v. Tag 1-3 BCNU 150/ m� i.v. Tag 1 nur jeden zweiten Zyklus Cisplatin 25 mg/ m� i.v. Tag 1-3 Tamoxifen 2 x 10 mg p.o. t�glich alle 3 - 4 Wochen	29-55 %

7. Immuntherapie und Immunochemotherapie

   Die bisherigen Ergebnisse mit verschiedenen passiv unspezifischen sowie aktiv spezifischen und unspezifischen "immunmodulierenden" Verfahren k�nnen eine routinem��ige Gabe bei Melanompatienten derzeit noch nicht rechtfertigen. Auch die Zytokinmonotherapie (IL-2, Interferon-a) hat entt�uscht. Der m�gliche Nutzen ihrer adjuvanten Gabe wird ebenso wie die adoptive palliative Immuntherapie mit IL-2 und lymphokinaktivierten Killerzellen (LAK) oder tumorinfiltrierenden Lymphozyten weiterhin �berpr�ft.

   Das Spektrum der Chemoimmuntherapien reicht von gut vertr�glichen Zweier-Kombination bis zu toxischen Vielfach-Kombinationen. F�r die erstgenannten Kombination werden Ansprechraten zwischen 6 und 53 %, f�r Mehrfachkombinationen Ansprechraten zwischen 30 und 73 % berichtet (Tabelle 9). Es gibt Hinweise daf�r, da� die Zugabe von Interferon-a und/oder IL-2 zu klassischen Chemotherapien zu einer Verl�ngerung des �berlebens f�hren kann, ohne da� sich diese Wirkung jeweils in einer Erh�hung der Remissionsraten ausdr�ckt. In Tabelle 9 werden Therapieschemata zusammengestellt, die aus aktuellen Studienergebnissen entnommen sind, oder zur Zeit noch erprobt werden. Eine Entscheidung �ber das optimale Schema unter diesen vorgeschlagenen Vorgehensweisen kann derzeit noch nicht getroffen werden. Die hohen Ansprechraten aus einigen monozentrischen amerikanischen Studien wurden noch nicht in gr��eren multizentrischen Studien �berpr�ft, auch ein Vorteil hinsichtlich des �berlebens bleibt noch zu zeigen.

   Tabelle 9: Kombinierte Immunochemotherapie des Malignen Melanoms

   	Dosierung	Ansprechraten
   DTIC + IFN-a (Falkson et al. 1991)	DTIC 200 mg/m� i.v. Tag 22-25 IFN-a 15 Mio. I.E./m� i.v. Tag 1-5 �ber 3 Wochen, dann 10 Mio. I.E./m� s.c. 3x w�chentl. Wdh. Tag 28	53%
   (Thomson et al. 1993)	DTIC 200-800 mg/m� i.v. Tag 1 eskalierend IFN-a 3 Mio. I.E. s.c. Tag 1-3 9 Mio. I.E. s.c. Tag 4-70 9 Mio. I.E. s.c. 3x w�chentl. Wdh. Tag 21	21%
   BCNU + DTIC + CDDP + TAM + IFN-a + IL-2 (Richards et al. 1993)	BCNU 150 mg/m� i.v. Tag 1 DTIC 220 mg/m� i.v. Tag 1-3, 22-25 CDDP 25 mg/m� i.v. Tag 1-3, 22-25 TAM 10 mg p.o. 2x tgl. 6 Wochen IL-2 1,5 Mio. I.E./m� i.v. 3 x t�glich Tage 4-8, 17-21 IFN-a 6 Mio. I.E./m� s.c. Tage 4-8, 17-21 Wdh. Tag 21	57%
   CDDP + DTIC + Vinblastin + IFN-a + IL-2 (Legha et. al. 1994)	CDDP 20 mg/m� i.v. Tag 1-4 Vinblastin 1,6 mg/m� i.v. Tag 1-4 DTIC 800 mg/m� i.v. Tag 1 anschlie�end IL-2 3 Mio. I.E./m�/24 h i.v. 4 Tage IFN-a 5 Mio. I.E./m� s.c. 5 Tage Wdh. Tag 21	73%
   DTIC + IFN-a vs. DTIC + IFN-a + IL-2 (ADO 1/95)	DTIC 850 mg/m� i.v. Tag 1 IFN-a 2 x 3 Mio. I.E./m� s.c. Tag 1 IFN-a 3 Mio. I.E./m� s.c. Tag 2-5 IL-2 5 Mio. I.E./m� /3 h i.v. Tag 3 10 Mio. I.E./m� /24 h i.v. 5 Mio. I.E./m� s.c. Tag 4-7 IFN-a 5 Mio. I.E./m� s.c. 3x w�chentl. im Intervall, Wdh. Tag 28	laufendes Studienprotokoll
   DTIC + CDDP + IFN-a, vs. DTIC + CDDP + IFN-a + IL-2 (EORTC 18951)	DTIC 250 mg/m� i.v. Tag 1-3 CDDP 30 mg/m� i.v. Tag 1-3 IFN-a 10 Mio. I.E./m� s.c. Tag 1-5 IL-2 18 Mio IE/m� /6 h i.v. Tag 4 18 Mio IE /m� /12 h i.v. 18 Mio IE /m� /24 h i.v. 4,5 Mio IE /m� /24 h �ber 3 T. Wdh. Tag 28	laufendes Studienprotokoll

8. Nachsorge

   Der Umfang und die Frequenz der Nachsorgeuntersuchungen orientiert sich analog dem therapeutischen Vorgehen an den initialen Tumorparametern bzw. dem Tumorstadium. Die Nach-sorge ist in den ersten 5 postoperativen Jahren intensiv zu gestalten, da hier 90 % der Metastasen auftreten. Sp�tmetastasen sind jedoch nicht ungew�hnlich [Levy et al. 1991], so da� generell eine Nachsorge �ber 10 Jahren empfohlen wird. Dies tr�gt auch dem erh�hten Risiko des Auftretens von Zweitmelanomen Rechnung. Die Deutsche Dermatologische Gesellschaft [Orfanos et al. 1994] hat 1994 das in Tabelle 10 dargestellte Nachsorgeschema empfohlen. Harte Daten, die die Notwendigkeit dieser engmaschigen Nachsorge anhand besserer Heilungsraten beweisen, liegen allerdings nicht vor. Richtlinien zur Nachbeobachtung in der Schweiz, in den Niederlanden und in den USA sehen weniger intensive Schemata vor [Eggermont 1996].

   Tabelle 10: Tumornachsorge bei Melanompatienten [Orfanos et al. 1994]

   Risikogruppe	Klinische Untersuchung Inspektion u. LK-Status	LK-Sonographie	Thorax-R�ntgen	Abdomen-Sonographie
   Melanoma in-situ	1 x j�hrlich	-	-	-
   MM mit niedrigem Metastasierungsrisiko Stad. I + IIA (DDG)	bis zum 3.-5. Jahr viertelj�hrlich danach halbj�hrlich	j�hrlich	j�hrlich	j�hrlich
   MM mit hohem Metastasierunsrisiko und MM mit region�ren Metastasen Stad. IIB und IIIA,B (DDG)	bis zum 3.-5. Jahr viertelj�hrlich danach halbj�hrlich	bis zum 5.Jahr halbj�hrlich, danach j�hrlich	bis zum 5.Jahr halbj�hrlich, danach j�hrlich	bis zum 5.Jahr halbj�hrlich, danach j�hrlich
   MM mit Fernmetastasen Stad. IV (DDG)	Kontrollen gem�� individuellem Verlauf	Kontrollen gem�� individuellem Verlauf	Kontrollen gem�� individuellem Verlauf	Kontrollen gem�� individuellem Verlauf

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Verfahren zur Konsensbildung:

Roland Kaufmann,
Wolfgang Tilgen und
Claus Garbe

Das Manuskript wurde im Auftrag der Deutschen Krebsgesellschaft und ihrer Arbeitsgemeinschaften, der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft sowie der Deutschen Krebshilfe und in Kooperation mit der ARbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren (ADT), der �rztlichen Zentralstelle Qualit�tssicherung (�ZQ), der Arbeitsgemeinschaft zur F�rderung der Qualit�tssicherung in der Medizin (AQS), sowie den nachstehend aufgef�hrten Fachgesellschaften erstellt.

Liste der Mitglieder der Arbeitsgruppe:

Das erstellte Manuskript wurde allen angef�hrten wissenschaftlichen Fachgesellschaften zur Stellungnahme vorgelegt, die ge�u�erten W�nsche f�r �nderungen und Erg�nzungen sind im jetzigen Text eingearbeitet.

Erstellungsdatum: 27. Dezember 1997

�berpr�fung geplant:

Die "Leitlinien" der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften sind Empfehlungen f�r �rztliches Handeln in charakteristischen Situationen. Sie schildern ausschlie�lich �rztlich-wissenschaftliche und keine wirtschaftlichen Aspekte. Die "Leitlinien" sind f�r �rzte unverbindlich und haben weder haftungsbegr�ndende noch haftungsbefreiende Wirkung.