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Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften

Interdisziplin�re kurzgefasste Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft

[Informationszentrum f�r Standards in der Onkologie, ISTO]

Zitierbare Quelle:
- Forum Dt. Krebsgesellschaft (11) 6/1996, S. 471 - 475
- Dt. Krebsgesellschaft (Hrsg.): Qualit�tssicherung in der Onkologie - Interdisziplin�re Leitlinien 1999: Diagnose und Therapie maligner Erkrankungen. M�nchen; Bern; Wien; New York 1999, S. 59 ff

Therapie des kleinzelligen Lungenkarzinoms

Die hohe Proliferationsrate (Tumorverdopplungszeit 10 bis 50 Tage) und die fr�hzeitige Disseminationstendenz bedingen f�r das unbehandelte kleinzellige Lungenkarzinom eine sehr ung�nstige Prognose mit einer mittleren �berlebenszeit von 3 - 5 Monaten und einer 1-Jahres-�berlebensrate von etwa 4 %. Das heterogene Tumorwachstum mit der schnellen Selektion therapieresistenter Zellinien und die sich daraus ergebende ausgepr�gte Neigung zu Rezidiven erfordern fr�hzeitige und intensive interdisziplin�re Therapiema�nahmen.

1. Stadieneinteilung und Prognosefaktoren

   Die Tumorausbreitung bei Behandlungsbeginn stellt den wesentlichsten prognose-bestimmenden Parameter dar. Beim kleinzelligen Lungenkarzinom wurde von der Veterans Administration Lung Cancer Study Group (VALG) f�r die klinische Anwendung, da die Tumorausdehnung h�ufig schon bei Diagnosestellung weiter fortgeschritten ist, eine Einteilung in das auf einen Hemithorax begrenzte Stadium "limited disease" (25 - 30 %) und das Stadium "extensive disease" (60 - 70 %) mit schon weitergehender Metastasierung vorgeschlagen. (Tabelle 1)

    

   Diese alte Einteilung wird in Zukunft zu Gunsten der TNM-Klassifikation verlassen werden. Die letzte Fassung der TNM-Klassifikation wurde im Hinblick auf ihre Anwendbarkeit auch beim kleinzelligen Karzinomen konzipiert.
   Weiteren h�ufig schon pr�therapeutisch einfach zu erfassenden klinischen und serologischen Parametern kommt ein teils gesicherter, teils wahrscheinlicher Einflu� auf die Krankheitsprognose zu (UICC: Prognostic Factors in Cancer, 1995). Au�erdem beeinflu�t das Ansprechen auf die Therapie die Prognose der Patienten.

2. Therapie

   Wegen seiner schnellen Zellproliferation und der Tendenz zur fr�hzeitigen lymphogenen und h�matogenen Metastasierung sowie der hohen Sensibilit�t gegen�ber der Chemotherapie stellt diese die f�hrende Behandlungsmodalit�t dar. Bei noch lokoregion�rer Ausdehnung werden lokale Therapieverfahren wie die Radiotherapie (Stadien I - III) und die chirurgische Behandlung (Stadien I + II) erg�nzend mit potentiell kurativem Ziel eingesetzt.

   • 2.1 Chemotherapie

     Zytostatikakombinatinen weisen deutlich g�nstigere Ansprechraten als eine Monotherapie auf. Das Ergebnis von optimal dosierten 2er-Kombinationen lie� sich durch das Hinzuf�gen weiterer Substanzen nicht sicher verbessern. Als "Standardtherapie"gelten heute die Kombinationen Adriamycin/Cyclophosphamid/Vincristin (ACO), Epi-Adriamycin/Cyclophosphamid/Vincristin (EpiCO), Cisplatin/Etoposid (PE) und Carboplatin/Etoposid/Vincristin (CEV).
     Mit jeweils einer dieser Kombinationen werden bei gutem Therapieansprechen 4 - 6 Zyklen im Abstand von jeweils 3 bis h�chstens 4 Wochen appliziert. Die prim�r schon fest eingeplante alternierende oder sequentielle Behandlung mit 2 verschiedenen Zytostatikakombinationen konnte bisher zu keiner signifikanten Verbesserung der Ergebnisse beitragen. Nur bei unzureichendem Ansprechen auf die Prim�rkombination nach 1 bis h�chstens 2 Zyklen sollte auf eine nur partiell kreuzresistente Kombination (z. B. ACO - PE oder vice versa) gewechselt werden.
     In der Regel wird die Behandlung nach maximal 6 Zyklen beendet und eine Therapiepause bis zur Progression eingelegt. Bei einer Teilremission nach 4 Zyklen kann mit wesentlich geringeren Erfolgsaussichten eine alternative Kombinationschemotherapie angewendet werden. Bei unzureichendem Ansprechen auf Initialtherapie kann, besonders bei reduziertem Allgemeinzustand des Patienten, auf eine zytostatische Monotherapie gewechselt werden.
     Diese zytostatische Monotherapie oder eine wenig intensive zytostatische Kombinations-Chemotherapie wird schon prim�r bei �lteren Patienten (�ber 72 bis 75 Jahre), bei Patienten im schlechten Allgemeinzustand (WHO - 2) oder mit erheblicher Komorbidit�t in Erw�gung gezogen. Durch die orale oder intraven�se Gabe von Etoposid, w�chentlich niedrig dosierten Anthrazyklinen, der Kombination CCNU/Etoposid/Methotrexat oder auch Etoposid/Vindesin k�nnen noch Remissionen und damit eine Lebensverl�ngerung oder zumindest Verbesserung der Lebensqualit�t erzielt werden.
     Eine Erhaltungstherapie mit Zytostatika nach erreichter kompletter Remission verl�ngert das progressionsfreie Intervall marginal, verbessert aber nicht die medianen �berlebenszeiten oder die Langzeit�berlebensraten. Der Stellenwert immunologischer Therapiema�nahmen (z. B. Interferone oder andere Zytokine) mu� noch endg�ltig definiert werden.
     Bei der �berwiegenden Zahl der Patienten kommt es trotz initial gutem Therapieansprechen zum Rezidiv. Beim Auftreten eines Rezidivs nach Remission bleibt nur ein palliativer Therapieansatz. Betr�gt das rezidivfreie Intervall weniger als 6 Monate, werden zur Prim�rtherapie alternative Zytostatika-Kombinationen appliziert. Nach einem therapiefreien Intervall von mehr als 9 bis 12 Monaten kann das initial verwendete Behandlungsprotokoll erneut eingesetzt werden. Die Indikation zur Behandlung mu� individuell unter Ber�cksichtigung des Allgemeinzustandes und der Lebensqualit�t gestellt werden, da Remissionen bei h�chstens 50 % der Patienten erwartet werden k�nnen und Vollremissionen sehr selten sind. Dementsprechend liegen die medianen �berlebenszeiten nach dem Auftreten eines Rezidivs in der Regel unter 6 Monaten.

   • 2.2 Radiotherapie

     Das kleinzellige Lungenkarzinom ist durch eine hohe Sensibilit�t gegen�ber der Radiotherapie ausgezeichnet. Die Strahlenbehandlung bewies im Verlauf der letzten Dekade im Stadium limited disease ihre Bedeutung als konsolidierende Ma�nahme nach erzielter kompletter oder partieller Remission. In h�herem Ma�e als die Chemotherapie erreicht sie eine lokale Kontrolle des Tumors. In den letzten Jahren konnte dieser zun�chst in retrospektiven Analysen nachgewiesene Effekt auch in prospektiv randomisierten Studien best�tigt werden. Die Kombination von Chemotherapie und Radiotherapie verbesserte signifikant die �berlebenszeiten der Patienten und den Anteil der 2 Jahre und l�nger rezidivfrei �berlebenden Patienten.
     Das radiotherapeutische Zielvolumen richtet sich nach dem aktuellen Tumorvolumen im Anschlu� an die Chemotherapie und schlie�t das Mediastinum immer, die Supraclaviculargruben nur elektiv ein. Daraus resultiert eine Reduktion des gesamten Bestrahlungsvolumens. Dies bewirkt auch eine Verminderung der Toxizit�t. Zunehmend h�ufiger werden neben diesem sequentiellen Therapieansatz simultane oder alternierende Chemo-/Radiotherapieprotokolle gepr�ft. Sie sind zwar mit einer h�heren Toxizit�t belastet, scheinen aber die medianen �berlebenszeiten und die 2- sowie 3-Jahres-�berlebensraten verbessern zu k�nnen. Eine Dosis von 50 Gy (Einzelfraktion 1,8 Gy) sollte nicht unterschritten werden.
     Bisher erfolgt die thorakale Bestrahlung in der Regel nach Beendigung der Chemotherapie. Nach neuesten Erkenntnissen sollte sie jedoch fr�hzeitiger (m�glichst nach 1 bis 2 Kursen Chemotherapie) im Rahmen eines kombinierten Therapiekonzeptes zum Einsatz kommen.
     Das Risiko eines zerebralen Rezidivs nach Induktion einer Vollremission betr�gt 20 bis 40 %, bei Langzeit�berlebenden liegt es noch deutlich h�her. Bei etwa der H�lfte dieser Patienten ist gleichzeitig kein extrazerebrales Rezidiv nachweisbar. Die prophylaktische Bestrahlung des Hirnsch�dels mit z. B. 30 Gy (eventuell 36 Gy) bei Einzelfraktionen von 1,8 bis 2 Gy �ber 3 Wochen reduziert dieses Risiko und damit die h�ufig verbundene subjektiv sehr belastenden klinischen Erscheinungen auf 5 - 8 %. Die sogenannte "prophylaktische Hirnsch�delbestrahlung" sollte deshalb bei Patienten mit kompletter oder sehr guter partieller Remission ca. 6 Wochen nach Abschlu� der Mediastinalbestrahlung durchgef�hrt werden, auch wenn die Gesamt�berlebenszeiten hierdurch bisher nicht eindeutig verl�ngert werden k�nnen. Die gleichzeitige Bestrahlung von Mediastinum und Hirnsch�del wird von den meisten Patienten nicht gut toleriert, so da� die konsekutive Bestrahlung des Hirnsch�dels anzuraten ist.

   • 2.3 Chirurgie

     Die Operation erlebte beim kleinzelligen Lungenkarzinom in den letzten Jahren eine Renaissance, nachdem sie teilweise bereits als obsolet angesehen worden war. In den Stadien I und II ist die Operation als erg�nzende Ma�nahme zur Chemotherapie berechtigt. Allerdings erf�llen nur weniger als 10 % aller Patienten mit diesem Tumor diese Voraussetzungen. Die Indikation zur Operation beim pr�operativ histologisch best�tigten kleinzelligen Lungenkarzinom setzt neben den allgemeinen Voraussetzungen ein besonders ausgiebiges Staging der Tumorausdehnung voraus, welches immer die Mediastinoskopie einschlie�en mu�. Beim Nachweis einer Lymphknotenmetastasierung ins Mediastinum wird von einem prim�ren chirurgischen Eingriff abgesehen.
     Gegenw�rtig ist die Reihenfolge eines Einsatzes der Chirurgie und der Chemotherapie beim kleinzelligen Lungenkarzinom auch in den niedrigen Tumorstadien noch nicht eindeutig gekl�rt. F�r die prim�re Operation sprechen die radikale Resektion mit sofortiger kompletter Remission und die damit verbundenen guten Voraussetzungen f�r eine adjuvante Chemo-/Radiotherapie. Weitere Vorteile werden in einer Senkung der lokalen Rezidivquote sowie im exakten Tumorstaging und im Erstellen einer klaren histologischen Diagnose gesehen. F�r eine sekund�re Operation spricht, da� durch die vorgeschaltete Chemotherapie das aktive Tumorgewebe zerst�rt wird, der Tumor gegen�ber dem tumorfreien Gewebe besser abgekapselt ist und m�glicherweise vorhandene bisher nicht nachweisbare Fernmetastasen eliminiert werden.
     Wenn die Diagnose des kleinzelligen Lungenkarzinom erst intraoperativ im Rahmen eines diagnostischen Eingriffs gestellt wird, sollte bei lokaler Operabillit�t eine m�glichst radikale Resektion vorgenommen werden. Dabei sollte die Pneumonektomie unter Verwendung broncho- und angioplastischer Techniken m�glichst umgangen werden.
     Die von einigen Autoren vertretene sogenannte Salvage-Operation betrifft Patienten, bei denen es nach der Radio-/Chemotherapie nicht zu der erwarteten Remission kommt oder die nach vorausgegangener Radio-/Chemotherapie rasch ein Lokalrezidiv entwickeln. Diese Patienten haben sehr wahrscheinlich ein kleinzelliges Lungenkarzinom kombiniert mit Plattenepithel-, Adeno- oder gro�zelligem Karzinom. Sie k�nnen von einer Resektion profitieren. Die Abgrenzung der Patienten, die einer Operation oder einer lokoregion�ren Radiotherapie zugef�hrt werden, bedarf einer gro�en individuellen onkologischen Erfahrung. 
     Generell gelten die gleichen Operationsverfahren wie bei der chirurgischen Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms. Standardoperationen sind die Lobektomie, die Bilobektomie sowie die Pneumonektomie. Parenchymsparende bronchoplastische und angioplastische Resektionsverfahren werden zur Vermeidung einer Pneumonektomie eingesetzt, da die eventuell notwendige Hydratationstherapie im Rahmen der postoperativen Chemotherapie (z. B. beim Einsatz von Cisplatin) nach Pneumonektiomie problematisch ist. Bei hohem kardiopulmonalem Risiko ist die Segmentresektion vertretbar. In jedem Fall wird eine subtile mediastinale Dissektion durchgef�hrt.

3. Therapieentscheidung nach Tumorstadium
   • 3.1 Stadium limited disease (Stadien I - IIIB nach UICC)

     Im Stadium limited diesease besteht prinzipiell ein kurativ orientierter Therapieansatz.
     Bei sehr begrenzter Tumorausdehnung (T1-2 N0-1 M0, entsprechend Stadien I und II) (Abbildung 1) kann eine prim�re Operation erfolgen. Dies gilt ganz besonders bei feingeweblich noch nicht gesichertem "peripherem Lungenrundherd". Eine adjuvante Chemotherapie mit 4 Behandlungskursen wird immer empfohlen. Eine postoperative Radiotherapie ist bei nachgewiesenem Lymphknotenbefall notwendig. Bei pN0 wird wie beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom keine postoperative Radiotherpie durchgef�hrt. Die "prophylaktische Hinsch�delbestrahlung" wird nach kompletter lokaler Remission empfohlen, wenn sie f�r den Patienten als zumutbar erscheint. Bei diesem Vorgehen liegen nach R0-Resektion die 5-Jahres-�berlebensraten zwischen 40 und 50 %.

     

     Alternativ kann zun�chst auch eine Induktionschemotherapie mit 4 Kursen durchgef�hrt werden. Nach Erreichen einer Remission erfolgen die Operation und anschlie�end die adjuvante Radiotherapie. Zu diesem Vorgehen liegen bisher nur wenige Daten vor. Unterschiede zur prim�ren Operation werden nicht erwartet.
     Wenn eine Operation nicht vorgesehen ist, orientiert sich die Therapie an den Stadien IIIA+IIIB.
     Im weiter fortgeschrittenden Stadium limited disease (mehr als T2 oder mehr als N1, entsprechend Stadium IIIA oder IIIB) (Abbildung 2) wird unmittelbar nach Stellen der Diagnose eine Chemotherapie eingeleitet. Immer folgt eine konsolidierende Radiotherapie.

     

     Mit dieser Kombinationsbehandlung werden Remissionsraten von �ber 90 % mit 50 bis 60 % Vollremission erreicht. Die mittleren �berlebenszeiten liegen nach partitieller Remission zwischen 12 und 18, nach kompletter Remission zwischen 15 und 25 Monaten. Die 2- und 3-Jahres-�berlebensraten betragen 15 bis 30 % bzw. 10 bis 20 %, 5 bzw. 10 Jahre �berleben aber nur 5 bis 10 % der Patienten.

   • 3.2 Stadium extensive disease (Stadium IV nach UICC):

     

     Nach Abschlu� der Diagnostik befinden sich mindestens 60 % der Patienten in diesem Stadium. F�r sie existiert kein kurativer Therapieansatz.
     Auch in diesem Stadium ist die zytostatische Therapie mit prim�r palliativem Ziel indiziert. Sie f�hrt bei den meisten Patienten zu einer Reduzierung der klinischen Symptome, zu einer Verl�ngerung der �berlebenszeit und zu einer Verbesserung der Lebensqualit�t. Prinzipiell kommen �hnliche Kombinationen wie bei kurativer Zielsetzung in Frage, da auch hier die Prognose durch das Erreichen der Vollremission verbessert werden kann. Das Verh�ltnis Nutzen/Nebenwirkungen mu� hier jedoch wie bei den nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen besonders ber�cksichtigt werden. 
     Trotz Ansprechraten bis 80 % k�nnen aber nur 15 bis 30 % Vollremissionen erwartet werden. Die medianen �berlebenszeiten im Stadium extensive disease liegen bei 8 bis 12 (nach kompletter Remission bei 12 bis 16) Monaten, nur wenige Patienten �berleben 2 bis 3 Jahre.
     Die Radiotherapie wird erg�nzend "am Ort der Not" bei einer Metastasierung, besonders in das Skelett oder das Gehirn, eingesetzt.
     Eine palliative Operation kommt nur in besonderen F�llen in Betracht. Die Chirurgie kann eine Bedeutung haben bei Tumorblutungen oder septischen Komplikationen. Bei drohender oder eingetretener pathologischer Fraktur kann eine stabilisierende Operation in Erw�gung gezogen werden. Die Belastung durch eine Operation mu� dabei immer in Relation zur Biologie des Tumors und den in dieser Situation bestehenden �berlebenschancen bewertet werden.

Literatur:
Drings P (Hrsg) Therapeutische Standards. Lungenkarzinom. Qualit�tssicherung in der Onkologie 4.1. W.Zuckschwerdt, M�nchen Bern Wien New York 1996
Hermanek P (Hrsg) Diagnostische Standards. Lungen-, Magen-, Pankreas- und kolorektales Karzinom. Qualit�tssicherung in der Onkologie 3.1. W.Zuckschwerdt, M�nchen Bern Wien New York 1995

Verfasser:

Im Auftrag der Deutschen Krebsgesellschaft:
Dr. H. Becker, Heidelberg; Prof. Dr. P. Drings, Heidelberg; Prof. Dr. K. Havemann, Marburg; Prof. Dr. J. Hasse, Freiburg; Prof. Dr. Dr. P. Hermanek, Erlangen; Prof. Dr. Th. Junginger, Mainz; Prof. Dr. K. M. M�ller, Bochum; Prof. Dr. R. P. M�ller, K�ln; Prof. Dr. N. Niederle, Leverkusen; Dr. P. Schneider, Heidelberg; Dr. P. Schraube, Heidelberg; Prof. Dr. I. Vogt-Moykopf, Heidelberg; Prof. Dr. Dr. M. Wannenmacher, Heidelberg; Dr. J. Zelt, Reichelsheim.
Verantwortlich f�r die Redaktion: Prof. Dr. P. Drings 

Verfahren zur Konsensbildung:

Expertengruppe mit Beratung durch:
Deutsche Gesellschaft f�r Chirurgie
Deutsche Gesellschaft f�r Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie
Deutsche Gesellschaft f�r H�matologie und Onkologie
Deutsche Gesellschaft f�r Innere Medizin
Deutsche Gesellschaft f�r Pathologie
Deutsche Gesellschaft f�r Pneumologie
Deutsche Gesellschaft f�r Radioonkologie
Deutsche Gesellschaft f�r Thoraxchirurgie

Koordination:

Prof. Dr. med. P. Drings, Heidelberg
Informationszentrum f�r Standards in der Onkologie (ISTO) der Deutschen Krebsgesellschaft
Korrespondenzadresse:
Prof. Dr. P. Drings
�rztlicher Direktor der Thoraxklinik Rohrbach
Amalienstra�e 6
69126 Heidelberg

Revision geplant: 30. 04. 1998

Die "Leitlinien" der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften sind Empfehlungen f�r �rztliches Handeln in charakteristischen Situationen. Sie schildern ausschlie�lich �rztlich-wissenschaftliche und keine wirtschaftlichen Aspekte. Die "Leitlinien" sind f�r �rzte unverbindlich und haben weder haftungsbegr�ndende noch haftungsbefreiende Wirkung.
Besonders bei der kurativen Behandlung maligner Erkrankungen sollten Abweichungen von den Leitlinien im Einzelfall begr�ndet sein.