Alterationen des Tissue inhibitor of metalloproteinase-3-Gens beim Adenokarzinom des Pankreas

Hintergrund: TIMP-3 inhibiert die proteolytische Aktivität der Metalloproteinasen und spielt als Tumorsuppressorgen eine wichtige Rolle bei Tumorwachstum, Invasion und Angiogenese. Die Inaktivierung von TIMP-3, insbesondere durch Hypermethylierung, konnte bereits bei verschiedenen Karzinomen nachgewiesen werden. In dieser Arbeit wurde untersucht welche Rolle TIMP-3 in der Tumorgenese des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas spielt. Methoden: 34 laser-mikrodissezierte duktale Adenokarzinome des Pankreas wurden mittels Immunhistochemie, Methylierungsspezifischer-PCR und RNA-Expressions-Analyse (RT-PCR) und auf Veränderungen des TIMP-3 Gens untersucht. Es wurde eine deskriptive Statistik und eine Kaplan-Meier-Überlebensanalyse durchgeführt. Ergebnisse: 17 der 34 Adenokarzinome des Pankreas (50%) waren immunhistochemisch negativ für TIMP-3. Eine Promoterhypermethylierung konnte in 2 von 34 Tumoren (6%) nachgewiesen werden. Diese war tumor-spezifisch und korrespondierte zum Verlust der TIMP-3 Proteinexpression. Die TIMP-3 Alterationen korrelierte (r=0,294;p=0,091) mit dem Geschlecht und ist häufiger bei Männer. Die TIMP-3 Alterationen korrelierten negativ mit dem Grading der Tumoren (r=-0,390;p=0,023). Die Kaplan-Meier-Überlebensanalyse erbrachte keinen signifikanten Unterschied. Die mittlere Überlebenszeit lag bei den Patienten mit TIMP-3 Alterationen bei 17,88 Monaten (±15,24), die bei den Patienten ohne TIMP-3 Alteration bei 14,12 (±9,88) Monaten. Schlussfolgerung: TIMP-3 spielt eine bedeutende Rolle in der Tumorgenese des duktalen Pankreaskarzinoms. Im Gegensatz zu anderen Tumoren scheint die Hypermethylierung jedoch nicht der Hauptmechanismus der TIMP-3 Inaktivierung zu sein. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um diese Mechanismen zu identifizieren.