Antiangiogenese beom Pankreaskarzinom: Effizienz von drei Therapiestrategien

Hintergrund: Die Inhibierung der Tumorangiogenese ist ein neues Therapiekonzept für das Pankreaskarzinom. Die Studie vergleicht drei antiangiogene Therapieansätze in vitro und in vivo: Blockade des Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) mit einem Antisense-Oligonukleotid (Veglin-3), Hemmung der Endothelzellproliferation mit einem Fumagillin-Analogon (TNP-470) und spezifisches Endothelzell-Targeting mit einem Diphtherie-Toxin-VEGF Fusionsprotein (DT-VEGF). Methoden: In vitro: Humane Pankreaskarzinom-Zellen (AsPC-1) wurden steigenden Konzentrationen von Veglin-3 (5'-TGG CTT GAA GAT GTA CTC GAT-3'; 1 - 10 µM), TNP-470 (1 pg/ml - 100 µg/ml), oder DT-VEGF (VEGF165 fusioniert mit einem 390 Aminosäuren-Fragment des Diphtherie-Toxins; 1 - 10000 ng/ml) ausgesetzt. Die Zellproliferation wurde nach 3 Tagen durch Zellzählung und den MTT-Assay bestimmt. In vivo: 1 qmm Fragmente von subkutanen AsPC-1 Donortumoren wurden orthotop in das Pankreas von Nacktmäusen implantiert. Die Tiere wurden in eine Kontroll- und drei Therapiegruppen (n = jeweils 8) randomisiert: Veglin-3 (10 mg/kg, täglich intraperitoneal), TNP-470 (30 mg/kg, jeden zweiten Tag subkutan), oder DT-VEGF (200 µg/kg, jeden zweiten Tag intraperitoneal), gegeben für 14 Wochen oder bis zum Tod der Tiere. Tumorvolumen und lokale Infiltration sowie Fernmetastasierung (Metastasierungsscore) wurden bei der Autopsie bestimmt. Die mikrovaskuläre Gefäßdichte wurde in CD-31 gefärbten Tumorschnitten immunhistologisch analysiert. Ergebnisse: In vitro: Weder Veglin-3, noch TNP-470 beeinflußten die Proliferation der AsPC-1 Zellen in physiologischen Konzentrationen. DT-VEGF inhibierte das Zellwachstum nur in hohen (> 1000 ng/ml) Konzentrationen. In vivo: Alle Therapien verminderten signifikant das Primärtumorwachstum (Kontrolle: 1404 ± 149 qmm; Veglin-3: 1046 ± 81; TNP-470: 918 ± 152; DT-VEGF: 652 ± 73) und die Metastasierung (Kontrolle: 16,7 ± 0,9 Punkte; Veglin-3: 6,5 ± 0,8; TNP-470: 7,5 ± 1,4; DT-VEGF: 8,3 ± 1,1). Das Überleben wurde signifikant durch Veglin-3 und DT-VEGF (jeweils von 12,5 auf 75 %) sowie tendenziell durch TNP-470 verbessert. Die mikrovaskuläre Gefäßdichte war in therapierten Tumoren signifikant vermindert (Kontrolle: 64,1 ± 4,4 /0,74 qmm; Veglin-3: 33,2 ± 2,3; TNP-470: 26,0 ± 3,4; DT-VEGF: 26,6 ± 3,8). Schlußfolgerungen: Alle drei Therapien beeinflussen Tumorwachstum, Metastasierung und Überleben in einem klinisch relevanten Modell des Pankreaskarzinoms. In vitro Daten und die reduzierte mikrovaskuläre Gefäßdichte lassen auf einen antiangiogenen Effekt schließen, weniger eine direkte Hemmung der Karzinomzell-Proliferation. Systemische Nebenwirkungen wie Gewichtsverlust oder Wundheilungsstörungen traten nicht auf.