Der Einfluss von TNFa auf die Lebermetastasenentwicklung

Zielsetzung: In Tiermodellen ist die Expression von TNFa nach partieller Hepatektomie deutlich erhöht. TNFa soll bei der Leberregeneration und bei der Lebermetastasenentwicklung eine Schlüsselrolle einnehmen. Unklar ist der Einfluss von TNFa auf das Metastasenwachstum: So berichten mehrere Arbeiten über gesteigertes Tumorwachstum nach TNFa Gabe – andere jedoch über eine Hemmung der Metastasenbildung durch intraperitoneale Gabe von TNFa. Ziel dieser Studie war es, den Einfluss von TNFa auf die Lebermetastasenentwicklung in einem syngenen, also nicht immunsupprimierten Mausmodell in vivo zu untersuchen. Material und Methoden: Intravitalmikroskopie erlaubt eine in vivo Beobachtung der Interaktion zwischen den EGFP-transfizierten C26-Tumorzellen, dem Gefäßendothel und dem Leberparenchym. Dadurch können Unterschiede bezüglich der Tumorzelladhesion, -extravasation und Tumorentwicklung zwischen TNFa-vorbehandelten und Kontrolltieren ermittelt werden. Die Expression der Adhesionsmoleküle ICAM-1, VCAM-1 und E-Selectin wurden sowohl im Western Blot als auch durch Immunhistochemie bestimmt. Zur Bestimmung der Tumorbelastung der Leber, wurde EGFP im Western Blot quantifiziert. Zur Klärung der Rolle der Kupfferzellen wurden die Mäuse mit GdCl3 vorbehandelt. GdCl3 führt zu einer selektiven, funktionalen Blockierung der Kupfferzellen. Resultate: In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass es in TNFa-vorbehandelten Tieren an frühen Zeitpunkten zu einem signifikanten Anstieg der Expression der Adhesionsmoleküle kommt und signifikant mehr Tumorzellen im Extravasalraum nachzuweisen sind. Sowohl die Tumorbelastung, gemessen mittels Western Blot, als auch die intravitalmikroskopisch ermittelte Anzahl an Metastasen war in TNFa-vorbehandelten Tieren an späteren Zeitpunkten (Tag 8) niedriger. Die Blockierung der Kupfferzellen mit GdCl3 führte sowohl zu einer verminderten Expression der Adhesionsmoleküle ICAM-1, VCAM-1 und E-Selectin als auch zu einer niedrigeren Tumorbelastung. Zusammenfassung: Die Ergebnisse deuten daraufhin, dass TNFa einen bidirektionalen Effekt hat: einerseits wird durch die TNFa vermittelte Expressionssteigerung von Adhesionsmolekülen die Adhesion und Extravasation von C26-Zellen erleichtert, andererseits kommt es aber zu späteren Zeitpunkten durch TNFa zu einer Inhibierung der Lebermetastasenentwicklung. Demnach scheint TNFa nicht der wesentliche Faktor für die Stimulation des Metastasenwachstums nach einer partiellen Hepatektomie zu sein.