IGF-IR als molekulares Target in der Behandlung des humanen Pankreaskarzinoms

Zielsetzung: Der insulin-ähnliche Wachstumsfaktor-I Rezeptor (IGF-IR) ist beim menschlichen Pankreaskarzinom häufig überexprimiert. In vorangegangenen Studien konnten wir zeigen, dass eine Aktivierung von IGF-IR die Angiogenese in colorektalen Karzinomen durch Steigerung der VEGF Expression modulieren kann. Wir postulierten, dass eine Blockierung der IGF-IR Funktion in menschlichen Pankreaskarzinomzellen das Tumorwachstum und die Angiogenese in vivo inhibieren würde. Darüber hinaus untersuchten wir durch IGF-IR induzierte intrazelluläre Signalwege, die eine VEGF Expression in diesen Zellen vermitteln. Methoden: Die Frequenz der IGF-IR Expression und Aktivierung wurde initial in Gewebeschnitten von Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas (n=11) mittels Immunohistochemie bestimmt. Für in vitro und in vivo Experimente wurden humane Pankreaskarzinomzellen (L3.6pl) mit einem dominant-negativen IGF-IR Konstrukt (IGF-IR DN) oder leerem Vektor (pcDNA) stabil transfiziert. IGF-I induzierte Signalwege wurden durch Western blot Analysen ermittelt und die Auswirkungen einer IGF-IR Blockade auf die VEGF Expression in Zellen mittels Northern blot und ELISA bestimmt. Unterschiede in Tumorwachstum und Angiogenese von IGF-IR DN und Kontrollzellen (pcDNA) wurden nachfolgend in einem orthotopen Pankreaskarzinom-Modell untersucht. Ergebnisse: In allen untersuchten Pankreaskarzinomen war eine hohe IGF-IR Expression nachweisbar sowie in 63% der Tumore einen relativ stark aktivierten IGF-I Rezeptor. In vitro zeigten IGF-IR DN transfizierte Zellen eine deutliche Reduktion der basalen und induzierten IGF-IR und Erk1/2 Phosphorylierung sowie der konstitutiven nuklearen HIF-1a Aktivierung. Die VEGF Protein Level waren in IGF-IR DN Zellen signifikant geringer als in pcDNA Kontrollen (P<0.01). In vivo führte eine IGF-IR Blockade zu signifikanten Reduktion des pankreatischen Tumorgewichts und -volumens, der Gefäßdichte (CD31), und der Tumorzellproliferation (PCNA) (P<0.01 für alle) sowie zu einem Anstieg der Tumorzell-Apoptose (TUNEL) (P<0.02). Schlussfolgerung: Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass das IGF-I Rezeptorsystem - partiell via HIF-1a Aktivierung - signifikant zur VEGF Expression und Angiogenese des menschlichen Pankreaskarzinoms beitragen kann. IGF-IR könnte demnach ein vielversprechendes molekulares Target in der multimodalen Behandlung des menschlichen Pankreaskarzinoms darstellen.