Extremit�tenperfusion beim Weichgewebssarkom und malignen Melanom

P. Hohenberger, W. Hohenberger

1. Einleitung

Die isolierte Extremit�tenperfusion wird in der Therapie des malignen Melanoms und von Weichgewebssarkomen der Extremit�ten eingesetzt. Sie ist in erster Linie eine regionale Therapiema�nahme, wenngleich systemische Wirkungen induziert werden. Es kann somit auch nicht ausgeschlossen werden, da� �ber den regionalen Therapieeffekt hinaus auch systemische Mechanismen zur tumortoxischen Wirkung beitragen. Der Stellenwert der Extremit�tenperfusion ist nur f�r einen begrenzten Indikationsbereich klar umrissener Indikationen gegeben.

Das Prinzip der Extremit�tenperfusion besteht darin, da� in dem vom zentralen Kreislauf separierten Perfusionskreislauf die tumortragende Extremit�t spezifisch therapiert werden kann. Dabei k�nnen zum einen Zytostatika in hoher Konzentration eingesetzt werden und durch den Tumor ohne systemische Auswaschung perfundieren. In den letzten Jahren konnte die Applikation von rekombinantem humanem Tumornekrosefaktor alpha (rhTNFa ) in Kombination mit Zytostatika etabliert werden, wobei Dosierungen zum Einsatz kommen, die etwa dem hunderfachen der sonst maximal systemisch tolerablen Dosis (MTD) entsprechen. Als weiteres Charakteristikum ist die Kombination von Zytostatika bzw. Zytokinen mit einer Hyperthermie (Gewebetemperatur bis �ber 40� C) m�glich, die den zytotoxischen Effekt der Medikamente potenzieren kann. Letztendlich kann durch eine Auswaschung von Stoffwechselprodukten vor Wiederanschlie�ung der Extremit�t an den systemischen Kreislauf dieser vor Toxineinschwemmung gesch�tzt werden.

2. Technischer Ablauf

Die Extremit�tenperfusion beinhaltet demnach:

• die Isolierung der Extremit�t vom zentralen Kreislauf durch operative Freilegung der zentralen Gef��e (A. und V. iliaca externa bzw. A. und V. axillaris), passagere Okklusion potentieller Kollateralgef��e und Kompression von Haut- und Muskelmantel durch Anlegen eines Gummitourniquets in H�he des Kan�lierungsniveaus,

• die Unterhaltung einer extrakorporalen Zirkulation nach Kan�lierung der Gef��e, Herstellen der Verbindung zu einer Herz-Lungen-Maschine, in der der Gasaustausch �ber einen Oxygenator erfolgt und das Perfusat und die Extremit�t durch ein W�rmeaustauschverfahren hyperthermiert wird.

• das Monitoring von Temperatur im Perfusat und der Extremit�t sowie die Parameter der O₂-S�ttigung, des H�matokrits und des pH-Wertes.

• Zur Erkennung eines Lecks aus dem Perfusionskreislauf in die systemische Zirkulation werden durch Radionuklide markierte Eiwei�e bzw. Erythrocyten (z. B. ^99m-Tc Technetium-Albumin oder ¹¹¹Indium markierte Erythrocyten) dem Perfusat zugesetzt und intraoperativ die Aktivit�t mittels Gammakamera �ber dem Herzen gemessen.

• Die Perfusionsdauer betr�gt je nach Therapieprotokoll meist ca. 90 Minuten, im Anschlu� daran wird mit Albumin oder Hydroxyl�thyl-St�rkel�sungen die Perfusionsl�sung aus der Extremit�t ausgewaschen. Nach Dekan�lieren und Gef��naht erfolgt die systemische Reperfusion.

Da die Hyperthermie den Effekt vor allem alkylierender Substanzen verst�rkt, wird fast stets hypertherm perfundiert. Maximale Gewebetemperaturen von 42� C wurden beschrieben. Beim Einsatz von Platinsalzen ist allerdings bei Temperaturen oberhalb von 40� C mit stark erh�hter Toxizit�t zu rechnen, so da� bei der Verwendung dieser Zytostatika im allgemeinen Gewebetemperaturen von 40� C nicht �berschritten werden.

Die maximale Gewebekonzentration von Zytostatika wird oft erst nach einer Stunde erreicht, so da� die Perfusionszeit mindestens 60 Minuten nach Erreichen der Gewebehyperthermie (sog. milde Hyperthermie > 38� C) fortgesetzt werden sollte.

Neben den Parametern wie Temperatur und Perfusionsdauer beeinflussen wahrscheinlich noch eine ganze Reihe weiterer Faktoren das Perfusionsergebnis wie Flu�raten, Zusammensetzung des Perfusats, Kombination von Zytostatika sowie deren Applikationsmodus. Die Untersuchungen zum Einflu� der verschiedenen Parameter auf die Remission von Melanommetastasen oder Weichgewebssarkomen sind derzeit noch rudiment�r.

Der Zugang zu den die Extremit�t versorgenden Gef��en erfolgt meist im Bereich von Lymphabflu�stationen. Eine Lymphdissektion bei Weichgewebesarkomen ist nur in Ausnahmef�llen (Synovialsarkom, Rhabdomyosarkome) indiziert. Auch beim malignen Melanom ist die Lymphdissektion nicht obligater Bestandteil der Extremit�tenperfusion. Eine Biopsie der Lymphknoten sollte jedoch erfolgen, um Klarheit �ber den Ausbreitungsstatus der Erkrankung zu erlangen. Eindeutig tumorbefallene Lymphknoten k�nnen jedoch in gleicher Sitzung durch Dissektion ausger�umt werden.

Das besondere Nebenwirkungsspektrum der Extremit�tenperfusion unter Verwendung von TNFa macht eine Leckkontrolle zwingend erforderlich! Auch minimale Leckraten k�nnen f�r den Patienten lebensbedrohliche Folgen haben, da die eingesetzte Dosis rhTNFa (3 bis 4 mg) weit �ber der MTD liegt, so da� maximal eine Leckrate von 5 % akzeptiert werden kann. Dies steht im Gegensatz zur Perfusion mit Zytostatika, z. B. Melphalan, wo von einem systemischen �bertritt keine schwerwiegende Toxizit�t zu erwarten ist.

3. Medikamente

3.a

Melphalan (Alkeran) ist das am h�ufigsten in der Perfusionsbehandlung eingesetzte Zytostatikum. Es wird sowohl als Mono- als auch in Kombinationstherapie angewendet, scheint jedoch anderen Substanzen nach Langzeitbeobachtung zumindest gleichwertig zu sein. Die Dosierung h�ngt vom Volumen der zu perfundieren Gliedma�e ab, welche durch Immersion in einem Wasserbad bestimmt wird, um die individuellen anatomischen Verh�ltnisse besser zu ber�cksichtigen (10 mg/l Gewebevolumen bei Perfusion des Beines, 13 mg/l am Arm).

Aufgrund der kurzen Halbwertzeit von z. B. Melphalan empfiehlt sich eine kombinierte Applikation im arteriellen Schenkel durch initiale Bolusgabe und anschlie�ende kontinuierliche Infusion.

Als weitere Zytostatika kommen infrage bzw. wurden bisher verwendet:

• Melphalan
• Actinomycin D
• Dacarbazin (DTIC)
• Cisplatin
• Mitomycin C
• Adriamycin
• Mitoxantrone
• Stickstofflost (N-Lost)
• Thiotepa

• Eine Reihe weiterer Zytostatika (Vincristin, Methotrexat, Etoposid sind in Einzelbeobachtungen eingesetzt worden). Melphalan ist als Standardzytostatikum anzusehen. Danach kann Cisplatin als die am besten dokumentierte Substanz angesehen werden, wobei die maximal tolerierte Dosis zwischen 3 und 6 mg/kg K�pergewicht oder ca. 250 mg/m� K�rperoberfl�che betr�gt. H�here Dosierungen resultieren in einer verst�rkten Neurotoxizit�t. Die Kombination von Cisplatin und Melphalan wird vorwiegend f�r die Behandlung beim Melanom eingesetzt. Adriamycin kann f�r die Perfusion bei Weichgewebssarkomen eingesetzt werden, gilt die Substanz doch als die effektivste Einzelsubstanz bei systemischer Applikation. Demgegen�ber sind Actinomycin D und Mitoxantrone durch hohe regionale Toxizit�t charakterisiert. Der Einsatz von DTIC erscheint unlogisch, da die Substanz prim�r hepatisch aktiviert werden mu�.

3.b

Seit der Erstpublikation durch Li�nard und Lejeune 1992 werden Extremit�tenperfusionen unter Verwendung von rhTNFa und Melphalan vorgenommen. Urspr�nglich wurde zus�tzlich pr�operativ �ber zwei Tage g -Interferon subcutan verabreicht, um intratumorale TNF-Rezeptoren hochzuregulieren. Die hohen Raten kompletter Remissionen sowohl beim Melanom als auch bei Weichgewebssarkomen haben zu einer intensiven Erprobung dieser Therapie an einzelnen Zentren gef�hrt. Nach Beherrschung der systemischen Toxizit�t kann die TNF-Perfusion bei Einhaltung entsprechender Vorsichtsma�nahmen derzeit als etabliert gelten.

Im Gegensatz zur direkt zytotoxischen Wirkung der Perfusion mit Zytostatika wird ein Mechanismus �ber eine Zerst�rung der Tumormikrozirkulation �ber Endothelaktivierung und konsekutiver h�morrhagischer Nekrosen diskutiert. Die hohe Dosis an rhTNFa und die damit verbundene Aktivierung des Cytokinnetzwerks mit Induktion einer systemischen inflammatorischen Reaktion (SIRS) erfordern f�r die Durchf�hrung dieser Behandlung jedoch eine spezifische Erfahrung. Neben dem Monitoring systemischer Cytokinspiegel ist insbesondere eine Kontrolle der Nierenfunktion wegen der zu erwartenden Rhabdomyolyse erforderlich. Todesf�lle infolge eines hyperdynamen Schockgeschehens wurden beschrieben.

Die exzellenten initialen Behandlungsergebnisse der Perfusion mit TNF und Melphalan wurden f�r die Anwendung beim Weichgewebssarkom zwischenzeitlich best�tigt. F�r die Anwendung beim malignen Melanom wird die �berlegenheit gegen�ber einer Perfusion mit Melphalan derzeit in einer randomisierten Studie �berpr�ft.

4. Postoperative Komplikationen

Bei einem Leck von Zytostatika aus dem Perfusionskreislauf in den zentralen Kreislauf treten die spezifischen systemischen Nebenwirkungen der verwendeten Zytostatika auf, hierbei am h�ufigsten Brechreiz. Daneben ist in diesen F�llen auch mit einer Knochenmarksdepression zu rechnen, die klinisch jedoch meist nicht relevant ist.

Als lokale Nebenwirkung an der perfundierten Extremit�t tritt fast immer eine R�tung und ein �dem, gelegentlich mit Blasenbildung auf. Ausgedehnte Epidermiolysen oder die Entwicklung eines Kompartmentsyndroms sind in seltenen F�llen m�glich. Letale Komplikationen treten bei ca. 1 % der Patienten auf, meist handelt es sich um pulmonale Embolien.

Akutkomplikationen sind:

• Nachblutung 0,3 %
• arterielle Thrombose 0,9 %
• neurologische St�rungen 1,5 %
• ausgedehnte Muskelnekrosen (Amputation) 0,3 %.

Die Sp�tmorbidit�t der Extremit�tenperfusion kann zu Funktionseinbu�en f�hren:

• Lymph�dem bis 28 %
• Muskelathrophie 12 %
• Neuropathie 3 %
• rezidivierendes Erisipel 3 %
• Beweglichkeitseinschr�nkung der Gelenke bis 20 %

Alle Patienten, die einer Extremit�tenperfusion mit TNF unterzogen werden, entwickeln Tachykardien, Hypotension und eine gesteigerte Herzauswurfleistung. Dies ist auf ein Absinken des systemischen Gef��widerstandes in Analogie zu Patienten mit einer Sepsis zur�ckzuf�hren. Konsekutiv werden h�ufig Dobutamin und Norepinephrin zur Aufrechterhaltung der kardio-pulmonalen Funktion (hyperdyname Kreislaufsituation) erforderlich, da eine Gegensteuerung durch Fl�ssigkeitsinfusion nicht erfolgreich ist. Die Verwendung eines Swan-Ganz-Katheters wird deshalb empfohlen. Vermittelnder Mechanismus ist die Anregung der Cytokinkaskade mit extrem hohen systemischen Spiegeln an IL-1 und IL-6.

Dar�ber hinaus ist auf Grund der Sch�digung der perfundierten Muskulatur mit einem Abbau von Muskelproteinen (Myoglobin) zu rechnen. Postoperativ kann es �ber eine Myoglobin�mie zu einer Myoglobinurie (Crush-Niere) kommen. Die Nierenfunktion mu� durch eine forcierte Diurese und Harnalkalisierung (Urin-pH > 8) gegengesteuert werden, da der Zerfall des Myoglobins in den Eiwei�anteil und Entwicklung des tubulustoxischen H�m verhindert wird.

5. Indikationen

Die Extremit�tenperfusion kann adjuvant oder therapeutisch eingesetzt werden. Die adjuvante Perfusion nach Resektion von Hochrisiko-Melanomen erfolgt unter der Vorstellung, da� mit zunehmender Tumordicke mit ansteigender H�ufigkeit in-transit-Metastasen auftreten. Bei Melanomen mit einer Dicke von mehr als 1,5 mm betr�gt das Risiko bis 20 %, die zum Zeitpunkt der Ersttherapie klinisch noch nicht fa�bar sind. Bei Melanomen unter 1 mm Dicke werden faktisch nie in-transit-Metastasen beobachtet. Deshalb wurde in der Vergangenheit ab einer Tumordicke ab 1,5 mm (pT3) prophylaktisch perfundiert. Die bisher vorliegenden Daten randomisierter Studien konnten jedoch den Vorteil der adjuvanten Extremit�tenperfusion nicht sichern, so da� aus dieser Indikation heraus eine Perfusion nur im Rahmen von Studien durchgef�hrt werden soll.

Die therapeutische Perfusion ist klar indiziert zur Behandlung manifester in-transit-Metastasen, f�r ein Lokalrezidiv und beim Auftreten einer Satellitosis. Bei Beschr�nkung der Metastasierung auf eine Extremit�t bietet die Perfusion einen kurativen Behandlungsansatz.

Demgegen�ber kann allerdings auch bei Melanomen mit Fernmetastasen aus palliativen Gesichtspunkten eine Perfusion indiziert sein, um so einen Extremit�tenerhalt zu erm�glichen.

5.c Indikation beim Weichgewebssarkom

Die Indikation f�r eine isolierte hypertherme Extremit�tenperfusion bei Weichgewebssarkomen ist akzeptiert bei lokal fortgeschrittenen Tumoren, die sonst einer chirurgischen Resektion nicht zug�nglich sind. Dabei ist die Extremit�tenperfusion eine pr�operative (neoadjuvante) Ma�nahme, um durch Tumordevitalisierung bzw. Verkleinerung eine Resektion zu erm�glichen. Dies gilt insbesondere f�r lokal rezidivierte Tumoren und f�r solche mit hohem Malignit�tsgrad. Die Extremit�tenperfusion alleine bietet nach derzeitigem Kenntnisstand keine kurative Behandlungsma�nahme. Die Resektion des Residualtumors ist stets anzustreben.

Demgegen�ber kann in palliativer Intention beim metastasierten Sarkom ohne kurative Behandlungsoption die Extremit�tenperfusion auch indiziert sein, um einen Beinerhalt zu erm�glichen.

6. Behandlungsergebnisse

Patienten mit lokoregion�r metastasierenden Melanomen der Extremit�t stellen ein heterogenes Krankengut dar. Dies beruht auf den unterschiedlichsten Befallsmustern und mit Kombination von Satellitosis, in-transit- und region�ren Lymphknotenmetastasen. Es empfiehlt sich deshalb, entsprechend der M.D. Anderson-Klassifikation eine Unterteilung in Gruppen von

• isolierten Satelliten- oder in-transit-Metastasen,
• isolierten Lymphknotenmetastasen
• und fortgeschrittenem regionalem Befall, wobei sowohl in-transit- und Lymphknotenmetastasen zusammen vorliegen

Das Behandlungsziel der therapeutischen Perfusion ist das Erreichen einer kompletten Remission, deren Rate bei Verwendung von Melphalan in der Extremit�tenperfusion zwischen 7 und 81 % liegt (Tabelle 1). Allerdings liegen nur einzelne Publikationen vor, bei denen die Dauer der Remission und die �berlebenszeit der Patienten angegeben wird. Die 5-Jahres-�berlebensrate wird zwischen 29 und 61 % angegeben. Das mittlere erkrankungsfreie Intervall nach kompletter Remission betr�gt ca. 12 bis 18 Monate (Skene).

Tabelle 1. Ansprechraten nach hyperthermer Extremit�tenperfusion mit Melphalan bzw. TNF und Melphalan bei Patienten mit malignem Melanom (nach Kroon 1988 sowie Hohenberger 1990 und 1998)

CR = Komplette Remission

Die urspr�nglich hervorragenden Ansprechraten von 100 % f�r die Verwendung von TNFa konnten zwischenzeitlich von anderen Untersuchern nicht best�tigt werden. Allerdings erscheint die Rate kompletter Remissionen generell h�her als nach alleiniger Perfusion mit Melphalan. Um den Stellenwert von rhTNFa im Behandlungskonzept zu �berpr�fen wird derzeit eine randomisierte Studie durchgef�hrt.

Die Ansprechraten f�r die Extremit�tenperfusion beim Weichgewebssarkom mit der Verwendung von Zytostatika liegen zwischen 25 und 67 %, je nachdem, ob eine komplette Tumorr�ckbildung oder eine Tumorverkleinerung mit ausgedehnter Nekrotisierung im Resektat als Zielkriterium angesehen wird (Tabelle 2). Nach Tumorresektion wird die H�ufigkeit von Lokalreziven zwischen 11 und 30 % angegeben. Die �berlebenszeit der Patienten wird vorwiegend durch das zugrunde liegende Grading des Prim�rtumors und die damit verbundene H�ufigkeit des Auftretens von Lungenmetastasen bestimmt.

6.d TNF plus Melphalan beim Weichgewebssarkom

Im Gegensatz zur Perfusion mit Zytostatika kann bei der Verwendung von TNF nur in Ausnahmef�llen eine makroskopisch sichtbare und durch bildgebende Verfahren dokumentierbare Tumorr�ckbildung erwartet werden. Die Responsekriterien der WHO mit Verminderung der Tumordurchmesser werden nur selten erreicht. Alternative Beurteilungsverfahren wie Angiografie, Positronenemissionstomografie, MR-Spektroskopie m�ssen f�r die Responsebeurteilung herangezogen werden. Entscheidendes Kriterium allerdings ist das Vorhandensein vitalen Tumorrestes im Resektat. Die im Rahmen einer multizentrischen Studie erhobenen Behandlungsergebnisse weisen etwa in 35 % der Tumoren eine histopathologisch best�tigte komplette Remission nach. Somit kann f�r Weichgewebssarkome derzeit die TNF-Perfusion als das effektivste Behandlungsverfahren angesehen werden.

7. Alternativverfahren zur herk�mmlichen Extremit�tenperfusion

Alternativverfahren zur regionalen Therapie f�r Extremit�tenmelanome bzw. Weichgewebssarkome sind:

• die intraarterielle regionale Chemotherapie mit lokaler, externer Hyperthermie, auch in Kombination mit einer H�mofiltration (Muchmore et al 1991). Die H�mofiltration soll die Toxizit�t nach der in das System rezirkulierten Zytostatika minimieren.
• intraarterielle regionale Chemotherapie mit Tourniquetokklusion (Karakousis 1997). F�r eine Zeitdauer von 15 min wird durch das an der Basis der Extremit�t angelgte Tourniquet die arterielle Perfusion auf unter 50 % gesenkt und der ven�se Flow komplett geblockt.
• systemische Chemotherapie in Kombination mit regionaler Radiofrequenzhyperthermie (siehe Kapitel 34.103). Dieses Verfahren kommt f�r stammnahe lokalisierte Extremit�tensarkome in Betracht oder bei Patienten, bei denen eine Extremit�tenperfusion technisch oder aus allgemeinmedizinischen Gr�nden nicht durchf�hrbar ist.
• F�r nichtresektable Sarkome kann als pr�operative Therapiemodalit�t auch eine Strahlentherapie in Kombination mit Chemotherapie in Betracht gezogen werden.

Die genannten Methoden zeichnen sich dadurch aus, da� sie im Vergleich zur hyperthermen, isolierten Extremit�tenperfusion z. T. technisch weniger aufwendig und damit weniger kostspielig sind. Allerdings ist mit den genannten Verfahren aufgrund noch geringer oder nur unizentrischer Erfahrung eine Wertung nicht abschlie�end m�glich.

8. Kliniken und Einrichtungen, an denen Extremit�tenperfusionen durchgef�hrt werden

• Universit�tsklinik Erlangen-N�rnberg Chirurgische Klinik
  Prof. Dr. W. Hohenberger
  91054 Erlangen

• Universit�tsklinikum Essen
  Zentrum II, Abteilung f�r Chirurgie
  Prof. Dr. C. Br�lsch
  45147 Essen

• Universit�tsklinik Freiburg
  Chirurgische Klinik
  Prof. Dr. Dr. E. H. Farthmann
  79106 Freiburg

• Justus-Liebig-Universit�t Gie�en
  Klinik f�r Allgemein- und Thoraxchirurgie
  Prof. Dr. K. Schwemmle
  Gie�en

• Chirurgische Universit�tsklinik Heidelberg
  Prof. Dr. Ch. Herfarth
  69120 Heidelberg

• Universit�t zu K�ln
  Klinik und Poliklinik f�r Chirurgie
  Prof. Dr. A. H. H�lscher
  50931 K�ln

• Universit�tskliniken des Saarlandes
  Abt. f�r Allgemein-, Abdominal- und Gef��chirurgie
  Prof. Dr. G. Feifel
  66424 Homburg

Perfusion mit Tumornekrosefaktor alpha

• Klinik f�r Chirurgie und Chirurgische Onkologie
  Robert-R�ssle-Klinik, Universit�tsklinikum Charit�
  Humboldt-Universit�t
  Prof. Dr. P. M. Schlag
  13122 Berlin

Tabelle 2: Ergebnisse der Extremit�tenperfusion bei Weichgewebesarkomen

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