Randomisierte Studie zur Wirksamkeit einer postoperativen hyperthermen Radio/Chemotherapie versus alleiniger Radio/Chemotherapie beim Rektum-Karzinom im Dukes C-Stadium und Hochrisiko-Gruppe mit Lymphgef��- und Gef��einbruch

Verantwortliche Mitarbeiter:

Inhaltsverzeichnis

1. Studienprotokoll

1.1. Zusammenfassung

1.2. Studiendesign, Schema

2. Einleitung

2.1. Stand der Forschung

Das Kolorektale Karzinom geh�rt zu den h�ufigsten Malignomen der westlichen Welt. In den USA ist mit j�hrlich etwa 180 000 Neuerkrankungen zu rechnen. Etwa 1/3 dieser Patienten sterben an dieser Erkrankung [1].

Die radikale chirurgische Sanierung lokal fortgeschrittener Rektumkarzinome oder lokal rezidivierter Rektumkarzinome wird erschwert durch die Tumorinfiltration ins pararektale Gewebe (Mesorektum) und in umgebende Strukturen und Organe (Blase, Prostata, weibliche Genitale, Ureter, Os sacrum). Selbst nach kompletter Resektion liegt die Lokalrezidiv-Rate bei 34 - 48 % [2].

Mehrere randomisierte Studien bei Patienten mit resektablen Rektumkarzinomen zeigten einen signifikanten �berlebensvorteil f�r ein adjuvant mit alleiniger Chemotherapie [3] oder mit einer Radio-Chemo-Therapie [4 - 6] nachbehandeltes Kollektiv gegen�ber nur operativ behandelten Patienten.

Es lag daher nahe, postoperative therapeutische Strategien zu entwickeln, die die lokale Tumorkontrolle weiter verbessern.

Es gibt Hinweise, da� die regionale Hyperthermie in einem solchen Konzept das therapeutische Ergebnis noch weiter verbessern kann. Seit Beginn der 80er Jahre wird die Hyperthermie klinisch eingesetzt. In der Mehrzahl erfolgte eine Kombination mit der Radiotherapie bei oberfl�chlichen Tumoren im Rahmen von Phase-I/II-Studien.

Ein Studienprotokoll zur postoperativen Strahlentherapie und Hyperthermie beim Rektumkarzinom wurde bislang noch nicht durchgef�hrt. Der pr�operative Einsatz der Hyperthermie in Kombination mit einer Strahlentherapie wurde bei Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom oder Rektumkarzinomrezidiv in der Strahlenklinik der Universit�t/Gesamthochschule Essen (Arbeitsgruppe Molls, Feldmann 1991) entwickelt. Auch in anderen Zentren wurde die Hyperthermie beim fortgeschrittenen Rektumkarzinom eingesetzt [7 - 9].

Phase-III-Studien wurden bereits als monozentrische Studien bei fortgeschrittenen Rektum-, Zervix- und Blasenkarzinom durchgef�hrt. Eine erste Studienauswertung ergab eine signifikante Verbesserung der lokalen Kontrolle (nach einem Jahr) f�r die kombiniert behandelte (Radiotherapie + Hyperthermie) Patientengruppe [10]. Eine verbesserte lokale Tumorkontrolle konnte in abgeschlossenen Phase-III-Studien auch bei oberfl�chlich lokalisierten Tumoren gezeigt werden, und zwar sowohl bei fortgeschrittenen Halslymphknoten-Metastasen von Kopf-Hals-Tumoren [11, 12] als auch bei oberfl�chlichen Manifestationen vom metastasierenden/rezidivierenden Melanom in der ESHO-Studie 3-85 [13]. Daher ist die weitere klinische �berpr�fung und Einsetzung der Hyperthermie bei geeigneter Indikationsstellung ein wichtiges und erfolgversprechendes Forschungsziel [14 - 19].

Von besonderem Interesse ist ein Einsatz der Hyperthermie in Kombination mit Chemotherapie. Synergistische Effekte wurden in vitro nachgewiesen beim kombinierten Einsatz mit Anthrazyklinen, Ifosfamid, Platinverbindungen, Mitomycin-C und Bleomycin. Der Einsatz der Hyperthermie zusammen mit Chemotherapie ist sicherlich dann gerechtfertigt, wenn auch die alleinige Chemotherapie bereits ein sinnvolles onkologisches Konzept darstellt [14,18,20,21]. Die Bedeutung der Hyperthermie im Rahmen solcher Konzepte liegt dann in einer Wirkungsverst�rkung am Prim�rtumor (Targeting). Ob immunologische Faktoren f�r eine Effektivit�tssteigerung eine Rolle spielen, ist Gegenstand der Forschung [22].

2.2. Eigene Vorarbeiten

Dieses Projekt wird in enger personeller und konzeptioneller Zusammenarbeit mit der Chirurgischen Klinik der Robert-R�ssle-Klinik (Direktor: Prof. Dr. P. Schlag), der Strahlenklinik und Poliklinik (Direktor: Prof. Dr. R. Felix) und der Medizinischen Klinik und Poliklinik, Abteilung mit Schwerpunkt H�matologie und Onkologie (Leiter: Prof. Dr. D. Huhn) des Universit�tsklinikums Rudolf Virchow, Berlin durchgef�hrt. In allen beteiligten Klinken liegen eingehende Erfahrungen der chirurgischen, strahlentherapeutischen bzw. chemotherapeutischen Behandlung colorektaler Karzinome vor.

Die chirurgische Behandlung des Rektumkarzinoms wird an der RRK schwerpunktm��ig betrieben. Die operative Behandlung erfolgt hierbei nach standardisierten, international anerkannten Konzepten, die auch von der chirurgischen Arbeitsgruppe aktiv mitentwickelt wurden [23 - 31].

Die Antragsteller verf�gen au�erdem �ber umfangreiche Erfahrungen bei der Durchf�hrung der lokalen und regionalen Hyperthermie mit dem Hyperthermiesystem BSD-2000 in Kombination mit Radiotherapie und/oder Chemotherapie. Seit 1989 wurden gemeinsam von der Medizinischen Klinik und Poliklinik und der Strahlenklinik und Poliklinik des UKRV mehr als 150 Patienten in �ber 800 Einzelsitzungen mit Hyperthermie behandelt [32]. Die f�r die Thermometrie notwendigen Hyperthermiekatheter wurden �berwiegend in eigener Regie unter CT-Kontrolle implantiert. Die regionale Hyperthermie tief gelegener (in der Regel pelviner) Tumoren wurde bei mehr als 80 Patienten in mehr als 400 Einzelsitzungen durchgef�hrt. Diese Therapieform wurde sowohl in Kombination mit Radiotherapie unter ambulanten und station�ren Bedingungen als auch in der Kombination mit Chemotherapie unter station�ren Bedingungen durchgef�hrt [14 - 16, 33]. Es liegen also Erfahrungen in allen Anwendungsformen der Hyperthermie im Hinblick auf Organisation, Planung und klinische Durchf�hrung vor. Bei der klinischen Anwendung wurden speziell Hinweise gesammelt, wie die Vertr�glichkeit der Hyperthermie gesteigert, die Therapiesicherheit verbessert und durch technische Weiterentwicklungen der therapeutische Nutzen erh�ht werden kann: z.B. Ankopplung der Antennensysteme, Abschirmung zur Verhinderung von Hot Spots, Pr�medikation oder supportive Ma�nahmen, Katheterpflege und die Datenanalyse von Me�werten w�hrend der Therapie [16]. Diese klinischen Erfahrungen waren unerl��lich zur Konzeption dieses Sonderforschungsbereiches, insbesondere der Teilprojekte A1 - A7.

Bis zum heutigen Datum wurden 25 Patienten mit Rektumkarzinomen einer Hyperthermietherapie zugef�hrt. Ein Teil dieser Patienten war intensiv vorbehandelt. Die Hyperthermie wurde als letzte palliative Therapie mit Rezidivbestrahlung und/oder Chemotherapie durchgef�hrt. Etwa 60 % dieser Patienten profitierten von einem erneuten Therapieversuch im Sinne einer verbesserten Lebensqualit�t (Schmerzreduktion, psychologische Wirkung etc.). Das �berleben dieser naturgem�� mit schlechter Prognose versehenen Patienten konnte nicht verbessert werden.

Seit etwa 6 Monaten besteht eine enge Kooperation der oben genannten drei Kliniken (Chirurgische Klinik, Medizinische Klinik, Strahlenklinik). Diese Zusammenarbeit f�hrte letztendlich zur Konzeption dieses Teilprojektes. In einer Pilotphase konnten bisher 10 Patienten pr�operativ mit einer kombinierten Thermo-Radio-Chemotherapie behandelt werden (Radiotherapie 5 x 2 Gy bis 30 - 45 Gy Zielvolumendosis, Chemotherapie 300mg/m2 5-Fluorouracil Tag 1 - 5 und Tag 22 - 27, Thermotherapie 1 x pro Woche, insgesamt 4 - 5 x in der pr�operativen Phase). Alle Patienten waren prim�r als weit fortgeschritten oder inoperabel eingestuft worden oder hatten einen prim�r inoperablen Rezidivtumor; z.T. wurde im Rahmen einer Probelaparotomie ein Anus praeter naturalis angelegt. Zum Zeitpunkt der Antragsformulierung hatten 10 Patienten die pr�operative Phase abgeschlossen. 4 von 10 Patienten zeigten bei der Relaparotomie eine histo-pathologisch gesicherte Vollremission. Bei diesen 4 Patienten war noch Resttumor in der bildgebenden Diagnostik gesehen worden. 2 von 10 Patienten wurden nicht operiert, da kein Tumor mehr nachweisbar war. 1 von 10 Patienten verweigerte die Operation. Einer von 10 Patienten wurde aufgrund von Therapie-Nebenwirkungen mit deutlicher Verschlechterung des pr�operativen Allgemeinzustands nicht operiert. 2 von 10 Patienten wurden mit einer R1/R2-Resektion versorgt werden.

Bei dem im Arbeitsplan vorgeschlagenen postoperativen Behandlungskonzept kommt der initialen Bestimmung der Tumorausdehnung sowie der Verlaufskontrolle mit nichtinvasiven Untersuchungsverfahren wesentliche Bedeutung zu. Sowohl in der Chirurgischen Klinik der Robert-R�ssle-Klinik (Endosonographie, Rektosigmoidoskopie, Sphinkterfunktionsunter-suchung) [34 - 39] als auch in der Strahlenklinik und Poliklinik liegen umfangreiche Spezialkenntnisse der bildgebenden Diagnostik (CT, Szintigraphie, Immunszintigraphie, MRT, abdominelle Sonographie) vor. Dies stellt eine wichtige Voraussetzung f�r die pr�operative Bestimmung des Tumorstadiums und die Verlaufskontrolle dar. Durch die Entwicklung und den klinischen Einsatz von Endorektalspulen f�r die Magnetresonanz-Tomographie k�nnen Tumorausdehnung, Therapieeffekt und damit die Resektabilit�t noch besser �berpr�ft und objektiviert werden.

3. Kriterien zur Studienaufnahme

In die Studie werden Patienten mit einem histologisch nachgewiesenen Adenokarzinom des Rektums aufgenommen, die postoperativ einer Hochrisiko-Gruppe (Stadium III = Dukes-Stadium C = pTx N+ Mo oder Tx Nx Mo mit Lymphangiosis carcinomatosa L1 oder Gef��einbruch V1) angeh�ren. Die Randomisation erfolgt, wenn die unten aufgelisteten Einschlu�kriterien erf�llt sind und der Patient mit der Randomisation einverstanden ist.

3.1. Einschlu�kriterien

3.2. Ausschlu�kriterien

3.3. Diagnostik

Das pr�operative Staging erfolgt nach den unten aufgez�hlten Untersuchungen und wird routinem��ig bei Patienten mit einem Rektumkarzinom durchgef�hrt. Sowohl die pr�operativen als auch die intraoperativen Untersuchungen sind f�r eine eventuelle Aufnahme des Patienten in die Studie notwendig. Zum einen wird hierduch eine Fernmetastasierung ausgeschlossen, zum anderen wird zur genauen Bestrahlungsplanung des Tumorbettes ein Vergleich der bildgebenden Diagnostik vor und nach Tumorentfernung ben�tigt. Nach operativer Therapie und Stadieneinteilung des Rektumkarzinoms bzw. Zuteilung eines Patienten in eine Hochrisiko-Gruppe erfolgt die Randomisation. Zur Durchf�hrung und �berwachung der einzelnen Studienabschnitte sind regelm��ige Kontrolluntersuchungen erforderlich, deren Ergebnisse ggf. zu Therapieverschiebungen bzw. -abbruch f�hren k�nnen. Eingetretene Komplikationen werden kontinuierlich auf gesonderten Dokumentationsb�gen festgehalten. Die durch Kompliaktionen durchgef�hrten Untersuchungen sind situationsabh�ngig.

3.3.1. Obligatorische Diagnostik pr�operativ

� Erhebung des Lebensqualit�tsindex nach einem validierten Fragebogen

� Erhebung der Anamnese

� Klinische und funktionelle Untersuchungen zur Kontinenz�berpr�fung (Sphinkterfunktions-untersuchungen)

� Rektosigmoidoskopie, H�henangabe und histologische Sicherung

� Koloskopie oder Kolonkontrasteinlauf zur Beurteilung des Restkolon

� Endoluminale Sonogragraphie

� Bei Verdacht auf Infiltration der Nachbarorgane (Zystoskopie und Gyn�kologische Untersuchung)

� R�ntgen Thorax in zwei Ebenen

� Oberbauchsonographie mit Beurteilung der Leber

� Elektrokardiographie (EKG), ggf. Belastungs-EKG zur Beurteilung der Kardiopulmonalen Belastbarkeit

� Laborparameter( Blutbild, BSG, Leberwerte, Retentionswerte, Tumormarker)

3.3.2. Obligatorische Diagnostik intraoperativ

� Staging durch den Operateur

� Verifizierung von Fernmetastasen oder suspekter Lymphknotenver�nderungen

� Messung des Abstandes vom Tumor zum Resektionsrand am nicht ausgespannten Resektat

� Gewebeasservierung zur molekularbiologischen MDR-Bestimmung

3.3.3. Obligatorische Diagnostik postoperativ

� Erhebung des Lebensqualit�tsindexes nach einem validierten Fragebogen

� Standardisierte pathohistologische Untersuchung des Tumorresektates hinsichtlich Tumorausbreitung (pTNM, R-Klassifikation, Lymphgef��invasion, Gef��invasion), Histomorphologie (Typing, Grading).

� Kontrolle der Laborparameter (Blutbild, BSG, Leberwerte, Retentionswerte, Tumor-marker)

� ggf. �berpr�fung der Kontinenz durch funktionelle Untersuchungen (Sphinterfunktions-untersuchungen)

� Endoluminale Sonogragraphie

� R�ntgen Thorax in zwei Ebenen

� Oberbauchsonographie mit Beurteilung der Leber

� bei geeigneter Lokalisation MR-Untersuchungen mit Endorektalspule

� CT-Becken zur Bestrahlungsplanung (in Bauchlage, mit liegendem Hyperthermiekatheter)

� MRT des Beckens

� Erhebung des Lebensqualit�tsindexes nach einem validierten Fragebogen

3.3.4. Obligatorische Diagnostik w�hrend der postoperativen Therapie

� Erhebung des Lebensqualit�tsindex nach einem validierten Fragebogen

� R�ntgen Thorax in zwei Ebenen

� Oberbauchsonographie mit Beurteilung der Leber

� Elektrokardiographie (EKG), ggf. Belastungs-EKG zur Beurteilung der Kardiopulmonalen Belastbarkeit

� Laborparameter (Blutbild, BSG, Leberwerte, Retentionswerte, Tumormarker)

� w�chentliche Kontrolle der Laborparameter w�hrend der postoperativen Therapie (Blutbild, BSG, Leberwerte, Retentionswerte)

3.4. Beurteilungskriterien

Die Ergebnisse werden nach folgenden Kriterien beurteilt:

� Rezidivfreie �berlebenszeit (Zeit zwischen Randomisationszeitpunkt und Auftreten von Fernmetastasen oder Lokalrezidiv)

� Komplikationsstatistik (H�ufigkeit, Schwere, Zeitpunkt und Art der Komplikation) w�hrend der gesamten Therapie

� Beurteilung der Lebensqualit�t

� ggf. Sphinkterfunktion

� Multidrug resistance MDR

3.5. Begleitende Beobachtungsstudie

� Patienten, die sich f�r einen bestimmten Therapiearm entscheiden und der Randomisation nicht zugestimmt haben, werden protokollgerecht behandelt und dokumentiert, um f�r sp�tere Auswertungen als Vergleichskollektiv zur Verf�gung zu stehen.

� F�r eine erfolgreiche Chemotherapie humaner Tumoren stellen intrinsische bzw. erworbene Resistenzen ein wesentliches Hindernis gegen�ber Zytostatika dar. Die Arzneivielfachresistenz (multidrug resistance MDR) hat sich als Resistenzmechanismus herausgestellt und wird �ber das vom mdr1-Gen vermittelt. In vitro wurde die Expression des mdr1-Gens auch durch Hitze induziert [40 - 44]. Es soll im Rahmen dieser Studie �berpr�ft werden, ob die mdr1-Genexpression in Folge der hyperthermen Kombinationstherapie moduliert wird und ob durch die unterschiedlichen Behandlungsformen Korrelationen festzustellen sind.

� Die Sphinkter-Funktionsdiagnostik ist eine validierte Methode zu objektiven und vergleichbaren Erfassung der Funktion der analen Sphinkteren [45]. Der klinische Nutzen besteht in der prospektiven Kontinenzeinsch�tzung. Im Rahmen dieser Studie soll untersucht werden, ob die hypertherme Radio/Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen Radio/Cheomtherapie eine negative Wirkung auf den Sphinkterapparat aus�bt. Hierbei kann eine Differenzierung zwischen myogener- bzw. neurogener Sch�digung ermittelt werden.

� Die Lebensqualit�t oder die Befindlichkeit des Patienten ist eine me�bare Gr��e. Wir haben den validierten Gastrointestinalen Lebensqualit�tsindex (GLQI) zur Auwertung gew�hlt, der ein Ma� f�r die subjektive Befindlichkeit des Patienten in mehreren Dimensionen der Lebensqualit�t widerspiegelt und damit verschiedene Therapien zu unterscheiden und zu bewerten vermag [46].

3.6. Laufzeit

Die Rekrutierungszeit f�r die Studie ist f�r drei Jahre angesetzt und soll multizentrisch in Berlin (UKRV, UKS, HU) erfolgen.

4. Therapieablauf

Nach chirurgischer Behandlung und erfolgter Randomisation in einen Therapiearm beginnt die Radio/Chemotherapie entweder mit oder ohne Hyperthermie fr�hestens 21 Tage postoperativ bei regelrechten Wundverh�ltnissen.

Als Kontrolluntersuchungen sollen postoperativ eine Computertomographie (mit liegenden Hyperthermiekathetern) und eine Kernspintomographie des kleinen Beckens durchgef�hrt werden. Diese Untersuchungen dienen als Basis f�r die Verlaufskontrolle. Fakultativ kann nach kontinenzerhaltender Resektion eine Endosonographie und/oder endorektale MRT-Untersuchung erfolgen. Hierbei ist besonders auf die Anastomosenverh�ltnisse zu achten.

Die Verlaufsuntersuchungen sollten mittels oben angef�hrter bildgebender Diagnostik im Verlauf der Therapie zweimal durchgef�hrt werden. Im Anschlu� an dieses multimodale Therapiekonzept erfolgt die Nachsorge entsprechend den Richtlinien.

4.1. Chirurgische Therapie

Nach Er�ffnen des Abdomens durch einen Unterbauchmedianschnitt wird zun�chst das Abdomen exploriert.

Bei einem Karzinom mit Lokalisation im oberen Rektumdrittel ist eine anteriore Rektumresektion in jedem Fall anzustreben. Bei Tumoren im mittleren und distalen Drittel h�ngt die Indikationstellung zur anterioren Rektumresektion vom ausreichenden Sicherheitsabstand nach distal ab. In F�llen mit polyp�sem, gut bis m��ig differenziertem Adenokarzinom ist ein Abstand zum aboralen Rand am frisch entfernten, nicht angespannten Resektat von 2 cm ausreichend. Bei einem flach-exulzerierten bzw. infiltrativ wachsenden Tumor niedrigen Differenzierungsgrades wird eine anteriore Resektion nur mit einem Sicherheitsabstand von mindestens 3 cm durchgef�hrt. Gleichzeitig mu� gew�hrleistet sein, da� das mesorektale Gewebe radikal wie bei einer Rektumexstirpation reseziert wird. Hierzu wird die Rektummobilisation unter kompletter Mitnahme des Mesorektums und beckenwandnaher Durchtrennung der seitlichen Ligamenta durchgef�hrt.

Falls diese Bedingungen nicht erf�llt werden, f�hren wir eine abdomino-perineale Rektumexstirpation durch. Bei Verdacht auf eine Tumorinfiltration des weiblichen Genitale oder der Harnblase sollten in Abh�ngigkeit vom Befund Uterus, Scheiden- und Harnblasenwand unter kurativer Zielsetzung mono bloc mitreseziert werden.

Die Anastomose bei tiefer vorderer Rektumresektion kann manuell oder maschinell angelegt werden.

Die Anlage eines protektiven Kolostomas ist bei effektiver Darmvorbereitung sowie sicherer kolorektaler oder koloanaler Anastomose routinem��ig nicht erforderlich.

Das Beckenboden-Peritoneum sollte nach M�glichkeit verschlossen werden, damit nach postoperativer Strahlentherapie der D�nndarm aus dem Bestrahlungsfeld herausgehalten wird.

4.2. Pathologische Untersuchungsmethodik

4.2.1. Behandlung des frischen Resektates

Das intakte Resektat wird sowohl nach etwaigen Tumorperforationen als auch nach Arealen abgesucht, die der Tumor m�glicherweise durchbrochen hat. Diese Stellen werden zur sp�teren histologischen Untersuchung markiert. Anschlie�end wird das Pr�parat er�ffnet (m�glichst Vorderwand), so da� der Tumor m�glichst nicht durchschnitten wird. Der makroskopische Abstand von der aboralen Resektionslinie wird nun am spannungsfreien Resektat gemessen. Im einzelnen werden jetzt die L�nge des Pr�parates, der gr��te longitudinale- und transversale Tumordurchmesser festgehalten. Die makroskopische Wuchsform (polyp�s, ulzer�s, szirrh�s, etc.), die Lage des Tumors zur peritonealen Umschlagsfalte als auch assoziierte L�sionen (Polypen) werden zur sp�teren Auswertung notiert. Anschlie�end wird ein Tumoranteil als auch gesundes Kolongewebe zur Immunhistologie und MDR-Untersuchung schockgefroren und das restliche Pr�parat auf einer Korkplatte zur Formalinfixierung aufgespannt.

4.2.2. Bearbeitung am formalinfixierten Pr�parat

Der Tumor mit perirektalem Fettgewebe wird lamelliert und die Scheibe, in der der Tumor der perirektalen Oberfl�che am n�chsten kommt wird als Gro�block angelegt. Dabei mu� die Einbettung so erfolgen, da� sp�ter eine quantitative Aussage �ber das Ausma� des perirektalen Wachstums und �ber die minimale Entfernung des Tumors von der Oberfl�che des Pr�parates m�glich ist. Die Pr�paration der Arterien erfolgt von der Durchtrennungsstelle der Arteria mesenterica inferior. Hierbei werden die Lymphknoten entlang der Gef��e aufgesucht und untersucht sowie den einzelnen Gef��en zugeordnet. Bei Mitresektionen von Nachbarorganen sind diese miteinzubetten und an den Resektionslinien zu untersuchen.

4.3. Chemotherapie

4.3.1. Dosierung und zeitlicher Verlauf der Chemotherapie

Die systemische postoperative Chemotherapie ist in 6 Zyklen eingeteilt. Hierbei erfolgen der 1. und 2. Zyklus parallel und simultan zur Radiotherapie. Der 1. Zyklus beginnt mit Tag 1 in einer Dosierung von 300mg/m2 5-Fluorouracil und 50 mg Leucovorin absolut. Die Therapie wird �ber 5 Tage fortgef�hrt. Leucovorin wird �ber 30 Minuten infundiert. Direkt im Anschlu� wird �ber 3 Stunden 5-FU als Dauerinfusion gegeben. Die erste Wiederholung erfolgt ab Tag 22. Danach werden alle Zyklen im minimalen Abst�nden von 21 - 22 Tagen durchgef�hrt. Eine Dosissteigerung �ber 350 mg/m2 5-FU, 400 mg/m2 5-FU bis 500 mg/m2 5-FU ist m�glich, wenn die jeweils vorhergehenden Zyklen ohne nennenswerte WHO-Toxizit�t f�r Leukozyten und Thrombozyten toleriert wurden. Die Leucovorin-Dosis von 50 mg absolut bleibt konstant.

4.3.2. Nebenwirkungen und �berwachung

Nach der w�chentlichen 5-FU Therapie w�hrend der Radiotherapie tritt regelm��ig eine Knochenmarksdepression mit Leuko- und Thrombopenie mit einem erreichten Nadir nach ca. 2 Wochen. Haarausfall wird selten beobachtet. Eine Verst�rkung der radiogenen Enteritis ist zu erwarten und wird, falls erforderlich symptomatisch behandelt.

W�hrend der Chemotherapie sind w�chentliche Blutbildkontrollen erforderlich. Bei schweren Knochenmarksdepressionen WHO-Grad IV (Leukozyten < 1000 / mm3, Thrombozyten < 25000/mm3) ist eine station�re �berwachung des Patienten notwendig.

4.3.3.Dosismodifikation bei Knochenmarksdepression

W�hrend der pr�operativen simultanen (hyperthermen) Radiochemotherapie ist eine Knochenmarksdepression bzw. gastrointestinale Beschwerden zwischen beiden Chemotherapiezyklen zu erwarten.

Folgende Dosisrichtlinien werden eingehalten:

4.4. Radiotherapie

4.4.1. Bestrahlungsvolumen

Das Zielvolumen 1. Ordnung umfa�t das Tumorbett mit einer Sicherheitszone von 2 cm unter Ber�cksichtigung des intraoperativen Befundes. Dieser Bereich wird mit Hilfe des pr�operativen CT oder MRT im postoperativen CT markiert. Das Zielvolumen 2. Ordnung umfa�t neben dem Tumorbett die regionalen Lymphabflu�gebiete.

Bei Karzinomen, die nicht den Analbereich erreichen, werden die pararektalen, pr�sakralen, hypogastrischen sowie die Lymphknoten entlang der Iliaca-interna und -communis bis zur Bifurkation bestrahlt. In diesem Fall ergeben sich folgende Feldgrenzen: kranial (Unterkante von L5), lateral (1 - 1.5 cm lateral des kn�chernen Beckenringes), ventral (2 cm ventral des erfa�baren Tumors), dorsal (hintere Kreuzbeinbegrenzung), caudal (5 cm caudal der distalen erfa�baren Tumorgrenze). Bei distal sitzenden Karzinomen, die den Analbereich erreicht hatten, sollten die entlang der Iliaca-externa gelegenen Lymphknotengruppen in das Zielvolumen 2. Ordnung miteinbezogen werden. In diesem Fall mu� die ventrale Grenze des caudalen Zielvolumens bis 1 cm �ber die Symphysenvorderkante hinaus gezogen werden. Nach abdomino-perinealer Rektumexstirpation mu� die perineale Narbe mit einem Sicherheitsabstand von 1 cm in das Feld miteingeschlossen werden (caudale Feldgrenze).

4.4.2. Bestrahlungstechnik

Grundlage des Bestrahlungsplanes bildet ein unter reproduzierbaren Lagerungsbedingungen angefertigtes postoperatives CT (vorzugsweise in Bauchlage mit Bauchkasten und gef�llter Harnblase). Die Bestrahlung der Lymphabflu�wege (Zielvolumen 2. Ordnung) erfolgt nach Rechnerplan in isozentrischer 4-Felder-Technik ("Box"-Technik) oder 3-Felder-Technik. Lateral und ventrodorsal erfolgt Ausblockung zur Anpassung an den Verlauf von Lymphknoten und Os sacrum. Die Felder werden am Therapiesimulator lokalisiert unter Kontrastierung von Rektum und ggf. Vagina. Es ist darauf zu achten, da� bei gef�llter Harnblase unter gleichen Lagerungsbedingungen bestrahlt wird. Das Zielvolumen 1. Ordnung wird individuell nach der jeweiligen Form geplant. Falls verf�gbar, sollen konformierende und dreidimensionale Bestrahlungstechniken eingesetzt werden. Die Anpassung der Feldbegrenzung an das spezifizierte Zielvolumen geschieht in der Beams-Eye-View. Im Einzelfall wird gepr�ft, ob nichtkoplanare Feldanordnungen vorteilhaft sind (Volumen-Dosis-Histogramme).

4.4.3. Lokalisation und Feldkontrolle

Die Feldlokalisation erfolgt am Therapiesimulator in Bestrahlungsposition mit Kontrastmitteldarstellung von Blase und Mastdarm. Die Bestrahlungsfelder werden am Patienten markiert. Zur Komputerberechnung wird ein Planungs-CT gefordert.

4.4.4. Dosierung und Dosisspezifizierung

Angestrebt wird eine Zielvolumendosis im Zielvolumen 2. Ordnung von 5 x 1.8 Gy bis 45 Gy. Dabei soll sich die Dosisangabe auf die 90%-Isodose beziehen, welche das Zielvolumen umschlie�t. Die Maximaldosis betr�gt jeweils 2 Gy (normiert auf 100%). Aus Gr�nden der Praktikabilit�t oder zur Vertr�glichkeitssteigerung kann ausnahmsweise mit der Fraktionierung 4 x 2 Gy bis 46 Gy bestrahlt werden. Anschlie�end erfolgt eine Aufs�ttigung des Tumorbettes mit 3 weiteren Fraktionen mit 1.8 Gy bis 50.4 Gy.

4.5. Hyperthermie

4.5.1. Anwendung und Dosierung

Die regionale Hyperthermie des Beckens wird postoperativ im Arm A 1 x w�chentlich mit dem SIGMA-60 Ringapplikator des Systems BSD-2000 durchgef�hrt. Patientenlagerung und Systemeinstellung (Frequenz, Phasen, Amplituden der Einzelkan�le) erfolgt derzeit nach Standardeinstellungen, die regelm��ig mit visualisierenden Phantomen �berpr�ft werden.

F�r die Temperaturmessung werden �ber die intraoperativ gelegten Drainagen (die als Platzhalter ausgenutzt werden) nach Vorliegen des histopathologischen Befundes und Entscheidung zur Hyperthermie (also etwa 1 Woche p.o.) Katheter eingelegt, ohne da� eine Punktion des Patienten erforderlich wird. Die Katheter werden bei abdomino-perinealer Rektumextirpation (ebenso wie die Drainagen) �ber perineal herausgef�hrt. Bei durchgef�hrter anteriorer Rektumresektion werden die Katheter endoluminal plaziert. Die Katheter liegen dann im Bereich des Tumorbettes, wo eine Temperaturmessung f�r die Beurteilung der Effektivit�t wichtig ist. Weitere Temperaturmessungen erfolgen in Blase, Vagina und ggf. Rektum mittels nichtinvasiv eingelegter (endoluminaler) Katheter. Die erste Hyperthermiebehandlung kann fr�hestens 14 Tage p.o. beginnen, i.d.R. 3 Wochen p.o., und wird in w�chentlichen Abst�nden bis zum Abschlu� der Bestrahlung durchgef�hrt (also 5 - 6 Behandlungen). In der Aufheizphase wird in einem Me�punkt im oder am Tumorbett eine Temperatur von 42 �C angestrebt. Diese Temperaturerh�hung wird i.d.R. durch vorsichtige Erh�hung der Gesamtleistung erreicht, startend von einem mittleren Leistungspegel von 400 - 600 W, oder andere Steuerungsman�ver wie �nderung von Phasen, Amplituden oder Patientenposition (insbesondere Zentralebene). Wenn die gew�nschte Temperatur von 42 �C erreicht ist oder sp�testens nach 30 min, beginnt die eigentliche therapeutische Zeit, die 60 min betragen sollte. Au�erdem werden Vitalparameter des Patienten (Blutdruck, Pulsrate) und systemische Temperatur (orale Messung) laufend bestimmt (alle 3 - 5 min). Die Gesamtleistung ist limitiert durch Intoleranz des Patienten (lokale Mi�empfindungen oder Schmerzen, systemischer Stre�), die durch Steuerung nicht beseitigt werden kann oder durch Temperaturgrenzwert�berschreitung (auch ohne Angabe von Beschwerden), falls in einem Temperaturme�punkt im Normalgewebe 43 �C erreicht werden. Auch im Tumorbett soll die Temperatur von 43.5 �C nicht �berschritten werden (m�gliche Sensibilit�tsst�rungen). Alle �brigen Me�parameter werden in Abh�ngigkeit von der individuellen klinischen Situation gewertet.

Temperaturortskurven werden nach dem Scanverfahren alle 5 - 10 min aufgezeichnet. S�mtliche Temperaturdaten (Temperaturzeitkurven, -ortskurven) werden auf Datentr�ger f�r eine sp�tere Auswertung abgespeichert.

4.5.2. Thermometrie

Obligatorisch werden die Indextemperaturen T20, T50, T90 aus den Temperaturortskurven ermittelt. Als weitere thermische Parameter werden Tmin (minimale Tumorbettemperatur) und Tmax (maximale Temperatur in Tumorbett und Normalgeweben) sowie deren zeitlich gemittelte Gr��en {Tmin} und {Tmax} dokumentiert. Eine standardisierte rechnergest�tzte Auswertung zusammen mit anderen Hyperthermieanwendern wird angestrebt. Zus�tzlich erfolgt eine Auswertung der Temperaturzeitkurven (in der Aufheiz- und Abklingphase) im Hinblick auf spezifische Leistungsdichte, K�hleffekte und Gleichgewichtstemperaturen in Abh�ngigkeit von der Gesamtleistung und anderen Steuerparametern. Die Temperaturme�punkte werden in den zugeh�rigen CT-Schichten spezifiziert. Von m�glichst vielen Patienten sollen volumetrische CT-Datens�tze f�r dreidimensionale prospektive oder retrospektive Planungsrechnungen eingelesen und abgespeichert werden.

4.6. Verlaufskontrolle

Die Nachsorge der Patienten erfolgt im ersten Jahr nach Therapie in 3-monatigen Abst�nden, im 2. Jahr halbj�hrlich und ab dem 3. Jahr j�hrlich. Die Nachsorgeuntersuchungen sind daraufausgerichtet, das haupts�chliche Rezidivmuster beim Rektumkarzinom (Fernmetastasen: Leber, Lunge, Lymphknoten und das lokoregion�re Rezidiv) zu entdecken. Diesbez�glich werden regelm��ig die klinische Examination, R�ntgen-Thorax, Sonographie des Abdomens, Labortests mit Tumormarkern, Koloskopie und nach abdominoperinealer Extirpation eine Komputertomographie des Beckens durchgefe�hrt. Bei jeder Nachsorgeuntersuchung wird die Lebensqualit�t des Patienten dokumentiert.

5. Statistik

Zielgr��en sind die Gesamt�berlebenszeit sowie die rezidivfreie �berlebenszeit.

5.1 Dokumentation

Befund- und Verlaufsdokumentation erfolgt anhand einheitlicher Befund- und Dokumentationsb�gen (Anlage). Die Dokumentationsb�gen werden nach Abschlu� jeder Behandlungs- oder Nachsorgema�nahme in der Dokumentationszentrale dokumentiert. Die Auswertung erfolgt mit der Methode zur Analyse zensierter Daten unter Benutzung des hierf�r entwickelten Programmpaketes "Survival".

5.2. Fallzahlsch�tzung

Eine Erh�hung der rezidivfreien �berlebenszeit von 40 % auf 60 % in 5 Jahren wird mit einer Irrtumswahrscheinlichkeit a = 5 %, mit einer Macht von 1-� = 90 % entdeckt, wenn die Fallzahl pro Gruppe mindestens n = 92 betr�gt. F�r die Auswertung der sich ergebenden Vierfeldertafel wird der Chi-Quadrat-Test herangezogen. Die Testbedingungen werden erf�llt, wenn sich die ergebenden 1,96 *Sigma-Bereiche (95%-Intervalle) der jeweiligen relativen H�ufigkeiten nicht �berschneiden. Unter der Annahme gleicher Besetzung (n) der beiden Behandlungsgruppen f�hrt das auf die Gleichung: 0,40 + 0,7 / sqrt (n) = 0,60 - 0,96 / sqrt (n)

Hieraus folgt die Bedingung n = 92. Es werden f�r die Studie demnach mindestens 184 Patienten ben�tigt. Rechnet man noch mit einer Ausscheidungsrate von ca. 10 %, so ist die oben formulierte Zielstellung der Studie aus statistischer Sicht mit etwa 200 Patienten zu verifizieren. Bei einem zu erwartenden Patienteneingang von 40 Patienten pro Jahr ist mit einer Patientenaufnahmedauer von ca. 5 Jahren zu rechnen. Um die Rekrutierungszeit zu verk�rzen, wird ein multizentrisches Vorgehen in Berlin angestrebt.

5.3. Randomisation

Patienten, die die Ein- und Ausschlu�kriterien erf�llen, werden telefonisch der Studienzentrale gemeldet unter Angaben der Patientennummer, des Geburtsdatums und der Stratifizierungsmerkmale. Die Randomisation erfolgt mit Hilfe einer durch den Zufallsgenerator erstellten Liste.

5.4. Abbruch der Studie

Eine Zwischenauswertung wird nach Aufnahme der ersten 92 Patienten durchgef�hrt. Das Ergebnis dieser Auswertung kann zum Abbruch der Studie f�hren, wenn

� die behandlungsbedingte Letalit�t in einer Gruppe signifikant (5% Signifikanzniveau) �ber der der anderen Behandlungsgruppe liegt. Als Warngrenze wird ein Signifikanzniveau von 10 % festgelegt.

� die Wahrscheinlichkeit des krankheitsfreien �berlebens eines Therapiearmes mit einem p = 0,01 kleiner ist, als die des anderen Therpiearmes. Hier gilt als Signifikanzniveau p<0,1 als Warngrenze.

� andere Studien in diesem Krankengut zwischenzeitlich Ergebnisse aufweisen, die nach Begutachtung der Ethikkommission eine Weiterf�hrung der Studie verbieten.

� die Studie insgesamt abgebrochen wird, da bei den behandelten Patienten geh�uft unerw�nschte Nebenwirkungen auftreten, oder sonstige Gr�nde bekannt werden, die eine Fortf�hrung der Studie nicht geraten erscheinen lassen.

5.5. Datenschutz

Die Patienten sind gegen�ber der Studienzentrale durch Patientennummern sowie durch die Initialen und das Geburtsdatum gekennzeichnet. Die Daten werden in einer elektronischen Datenverarbeitungsanlage gespeichert und verarbeitet. Dabei wird die �rztliche Schweigepflicht und die Bestimmungen des Datenschutzgesetzes strickt eingehalten.

6. Aufkl�rung des Patienten

Die Wertigkeit der Hyperthemie im Rahmen einer postoperativen Radio/Chemotherapie bei Patienten mit Rektumkarzinom im Dukes C Stadium oder High-Risk Karzinomen ist bisher noch nicht gesichert. Aus diesem Grunde ist die �berpr�fung im Rahmen einer kontrollierten prospektiven Studie gerechtfertigt. Die Patientenaufkl�rung erfolgt m�ndlich und schriftlich mit verst�ndlichen Begriffen und erstreckt sich auf die Art der Erkrankung, die Wirkung und m�glichen Nebenwirkungen der Radio/Chemotherapie und Hyperthermie, den Sinn der Randomisation, die Entscheidungsfreiheit an der Studienteilnahme, als auch die Entscheidungsfreiheit einen Therapiearm frei zu w�hlen. Zus�tzlich erh�lt der Patient ein gesondertes Merkblatt, auf dem die wesentliche Inhalte der Studie noch einmal zusammengefa�t sind. (s. Appendix).

7. Versicherungsschutz

 

Nach � 40 des Arzneimittel Getzes werden die Patienten, nach Genehmigung des Protokolls durch die Ethikkommission, durch eine Probandenversicherung (s. Appendix) speziell f�r die Risiken, die aus der Studie entstehen k�nnen, versichert. �ber diesen Versicherungsschutz werden die Patienten aufgekl�rt.

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Randomisierte Studie zur Wirksamkeit einer postoperativen hyperthermen Radio/Chemotherapie versus alleiniger Radio/Chemotherapie beim Rektum-Karzinom im Dukes C-Stadium und Hochrisiko-Gruppe mit Lymphgef��- und Gef��einbruch.

Sehr geehrte Patientin, sehr geehrter Patient,

bei Ihnen wurde eine Geschwulst am Enddarm operativ entfernt. Aufgrund des intraoperativen und histologischen Befundes, m�chten wir Ihnen, nach dem aktuellen medizinischen Wissensstand, zur Vorbeugung eines erneuten Tumorr�ckfalles eine Nachbehandlung mit Medikamenten (Chemotherapie) und Bestrahlung (Radiotherapie) empfehlen.

Die Behandlung setzt sich aus einer Strahlentherapie und zus�tzlichen Chemotherapie (6 Therapiecyclen) zusammen, die in der Regel gut vertragen wurde und �ber einen Zeitraum von ca 12-14 Wochen dauert. Diese Behandlung kann mit einer Hyperthermie (�berw�rmung) der ehemaligen Tumorregion kombiniert werden.

Die Klinik, in der Sie behandelt werden, untersucht, inwieweit eine Hyperthermiebehandlung, die zus�tzlich zu der postoperativen Strahlen- und Chemotherapie angewendet wird, zu einer weiteren Verbesserung der Behandlungsergebnisse f�hren kann.

Wesen, Bedeutung und Risiko der zus�tzlichen Hyperthermiebehandlung

Im ehemaligen Tumorbett und in dessen Umgebung sollen zus�tzlich zur Strahlen- und Chemotherapie W�rmebehandlungen durchgef�hrt werden. Daf�r werden durch Antennen von au�en elektromagnetische Wellen in den K�rper eingestrahlt. Die Wellen k�nnen nur �ber eine Wasservorlaufstrecke, welche den K�rper im Beckenbereich ringf�rmig umgibt, ins Gewebe eindringen. Diese elektromagnetischen Wellen �bertragen r�umlich gesteuert Energie auf das Gewebe und bewirken damit die Temperaturerh�hung. Temperaturen werden �blicherweise im Tumorkontakt in der Tumorumgebung in Kathetern gemessen, die in Darm, Vagina und Blase eingef�hrt werden.

Wir versuchen Temperaturen von 41 - 43 �C im/am Tumorbett zu erreichen, was nicht in allen F�llen gelingt. Daher ist eine sorgf�ltige Planung, Temperaturmessung und Kontrolle wichtig, weil davon der Erfolg der Therapie abh�ngen kann.

Ziel dieser Studie ist es, die aus der W�rmetherapie gegebenenfalls resultierenden Vorteile bei Ihrer speziellen Tumorerkrankung (am Enddarm) unzweifelhaft zu belegen und zahlenm��ig zu erfassen. Da die Hyperthermie �rtlich im Tumorbett eingesetzt wird, soll sie in erster Linie die Tumorzellen abt�ten, die nach der Operation ggf. noch zur�ckgeblieben sind. Dar�berhinaus bestehen Hinweise, da� m�glicherweise auch Vorg�nge des Immunsystems durch die Hyperthermie ausgel�st oder beeinflu�t werden, die sich g�nstig auf den weiteren Krankheitsverlauf auswirken und zur Heilung beitragen. Auch diese Effekte sollen durch die Studie erforscht und belegt werden, an der Sie teilnehmen.

Die W�rmetherapie soll w�hrend der Strahlen- und Chemotherapie einmal w�chentlich, d. h. etwa 5mal, durchgef�hrt werden. Sie werden dabei jeweils 1 bis 1,5 Stunden in einem Ring (umgeben von einem Wasserbolus) liegen, da die Temperaturen etwa 1 Stunde einwirken m�ssen. Sowohl dieses ruhige Liegen, als auch die eingestrahlte Leistung stellen eine gewisse Anstrengung f�r den Organismus dar (in etwa vergleichbar einem Saunaaufenthalt). Daher sind wir auf Ihre aktive Mitarbeit bei der W�rmetherapie angewiesen. Au�erdem d�rfen keine Erkrankungen (z. B. des Herzens oder der Lunge) vorliegen, die eine solche Kreislaufbelastung nicht erlauben.

Durch die elektrischen Felder kann es zu Mi�empfindungen oder leichten Schmerzen in bestimmten Regionen kommen, die wir jedoch sofort durch entsprechende Steuerungen zu beseitigen versuchen. Selten k�nnen muskelkaterartige Beschwerden, eine Druckstelle oder Schwellungen nach einer W�rmetherapie auftreten, �ber einige Tage anhalten und sich dann folgenlos zur�ckbilden. Sehr selten k�nnte unter ung�nstigen Bedingungen eine Verbrennung auftreten. Es ist wichtig, da� Sie uns Mi�empfindungen oder Schmerzen w�hrend der W�rmebehandlung sofort mitteilen und m�glichst genau beschreiben.

Gravierende Nebenwirkungen oder Risiken sind trotz vielj�hriger Erfahrung bisher nicht bekannt geworden.

Zu Ihrer besseren Orientierung haben wir im folgenden noch einige typische Fragen zur Hyperhermie mit den dazugeh�rigen Antworten aufgef�hrt.

Wie wird die Hyperthermiebehandlung durchgef�hrt?

Bei einer regionalen Hyperthermiebehandlung wird das Tumorbett von au�en durch elektromagnetische Wellen erw�rmt. Dazu wird der K�rperteil, in dem sich das Tumorbett befindet, von einem ringf�rmigen Ger�t (Applikator) umgeben, der mit Hilfe einer komplizierten Technik die W�rmeentwicklung bewirkt.

Es kann nicht ausgeschlossen werden, da� auch gesundes Gewebe miterw�rmt wird. Zur Kontrolle der im Tumor erreichten Temperatur werden in einigen F�llen d�nne Katheter nach lokaler Bet�ubung weitgehend schmerzfrei in den Tumor und das umgebende Gewebe implantiert. W�hrend der Behandlung werden in diesen Kathetern Temperaturf�hler eingef�hrt. Die Katheter k�nnen auch mehrere Tage verbleiben. Daneben werden Temperaturmessungen in Blase, Enddarm und Scheide (teilweise im Kontakt zum Tumor) vorgenommen. Es wird Ihnen genau erkl�rt, wo und wie in Ihrem Fall die Katheter eingef�hrt werden.

Welche Temperaturen werden bei der Hyperthermie angestrebt und wie lange dauert die Therapie?

Im Tumorbett sollen Temperaturen von 41�C bis 43�C f�r 45 bis 60 Minuten aufrechterhalten werden. Die W�rmebehandlung wird einmal pro Woche durchgef�hrt. Wichtig ist, da� Sie sich zu Beginn einer W�rmetherapie so bequem hinlegen, da� Sie ca. 60-90 Minuten in dieser Position bleiben k�nnen. Zu diesem Zweck stehen Lagerungshilfen und Kissen zur Verf�gung. W�hrend und nach der Behandlung werden Ihre K�rperfunktionen �berwacht. Im allgemeinen normalisiert sich Ihr Befinden kurze Zeit nach Ende der W�rmetherapie.

Nebenwirkungen der Hyperthermie

Seltene Nebenwirkungen der Behandlung k�nnen sein: Hautirritationen, Schwellung, Reizung, selten Verbrennungen und lokale Blutungen aus dem Tumor sowie Infektionen an den Kathetereingangsstellen, Herz-Rhythmusst�rungen. Patienten mit metallischen Implantaten wie H�ftgelenksendoprothesen, Knochennagel, Knochenplatte oder Herzschrittmacher k�nnen aus technischen Gr�nden nicht behandelt werden. Aus diesem Grund sollten Sie auch am Behandlungstag alle metallischen Objekte ( Schmuck etc.) von Ihrem K�rper entfernen.

Was ist zwischen den W�rmetherapien zu beachten ?

Die in das Tumorbett eingebrachten Katheter (die f�r die Temperaturmessung ben�tigt werden) bed�rfen besonderer Pflege. Alle Auff�lligkeiten im Bereich der Katheter (Schmerz, Entz�ndung) sind Ihrem behandelnden Arzt mitzuteilen.

Wenn durch die Hyperthermiebehandlung eine Gefahr f�r Sie gesehen wird, f�hrt dies zu einem sofortigen Abbruch der Therapie. Die Therapie kann auch jederzeit abgebrochen werden, wenn Sie dies w�nschen.

Die Wertigkeit der Tiefenhyperthermie im Rahmen des von uns empfohlenen Behandlungskonzeptes (Radio-Chemotherapie nach erfolgter Operation) kann nur durch eine sogenannte randomisierte Studie gekl�rt werden. Die Entscheidung, inwieweit die Hyperthermie zus�tzlich zur Strahlenbehandlung eingesetzt wird, erfolgt dabei nach dem Zufallsprinzip (Randomisation). Hierdurch wird es nach Abschlu� der Studie m�glich sein, die Hyperthermie in der Zukunft gezielter einsetzen zu k�nnen. Durch Ihre Teilnahme an der Studie leisten Sie damit einen wichtigen Beitrag, die Behandlung von Tumoren zu verbessern.

F�r den Fall, da� in der Zeit, in der Sie nicht im Krankenhaus sind, irgendwelche Beschwerden auftreten, sollten Sie oder Ihr Hausarzt unverz�glich die Sie behandelnden Krankenhaus�rzte informieren bzw. das Krankenhaus aufsuchen. Dies ist insbesondere auch deswegen wichtig, da Sie im Rahmen der Studie nach � 40 des Arzneimittelgesetzes speziell versichert sind. Auch um den Versicherungsschutz nicht zu gef�hrden, d�rfen Sie sich einer anderen medizinischen Behandlung nur im Einvernehmen mit dem f�r die Pr�fung verantwortlichen Arzt unterziehen (ausgenommen im Notfall). Eine Gesundheitssch�digung, die als Folge der klinischen Pr�fung eingetreten sein k�nnte, ist von Ihnen oder Ihrem gesetzlichen Vertreter unverz�glich dem Pr�farzt mitzuteilen.

Die Teilnahme an der Studie ist vollst�ndig freiwillig und Sie k�nnen jederzeit auch ohne Angabe von Gr�nden Ihre Zustimmung zur Teilnahme an dieser Studie zur�ckziehen. Wenn Sie nicht an der Studie teilnehmen wollen, entstehen Ihnen durch diese Entscheidung keine Nachteile. Ihre pers�nlichen Daten, Ihre Behandlungsdaten sowie Ihre Krankengeschichte werden in elektronischen Datenverarbeitungsanlagen gespeichert und bearbeitet. Dabei wird die �rztliche Schweigepflicht und die Bestimmung des Datenschutzgesetztes strikt eingehalten.

Falls Sie zum Ablauf der Behandlung noch weitere Fragen haben, wird Ihr behandelnder Arzt alle Ihre Fragen beantworten.

Schriftliche Zustimmung zur Teilnahme an der Studie :

Randomisierte Studie zur Wirksamkeit einer postoperativen hyperthermen Radio/Chemotherapie versus alleiniger Radio/Chemotherapie beim Rektum-Karzinom im Dukes C-Stadium und Hochrisiko-Gruppe mit Lymphgef��- und Gef��einbruch.

Von Dr. _____________________ wurde ich ausf�hrlich und umfassend �ber die Art, die Ausf�hrung und das Risiko der klinischen Studie unterrichtet.

Ich bin damit einverstanden, da� ich rein zuf�llig (Randomisation) einem Behandlungsarm, der entweder mit Hyperthermie oder ohne Hyperthermie durchgef�hrt wird, zugeteilt werde.

Ebenfalls stimme ich zu, da� die Ergebnisse dieser Untersuchung unter Einschlu� meiner pers�nlichen Daten wie Geschlecht, Alter, Geburtsdatum, Initialen und Diagnosen zur Auswertung verwendet werden d�rfen. Bei der Tumoroperation notwendigerweise zu entfernende Gewebeanteile d�rfen zu molekularbiologischen Begleitforschungen abgegeben werden.

Ich erkl�re hiermit freiwillig meine Teilnahme an dieser Studie. Ich behalte mir jedoch das Recht vor, jederzeit und ohne die Nennung von Gr�nden die Teilnahme zur�ckzuziehen. Hierdurch entstehen mir keine Nachteile f�r die weitere Behandlung.

Datum:______.______._______ ______________________ ____________________

Patient Arzt