Klinische Studien im Netz
Jan Ilg, Thomas Ebert, Jens Finnern, Johannes H�sing,
Karl-Heinz J�ckel, Lothar Wei�bach
Inhalt:Zusammenfassung
Einleitung
Klinische Studien
Bedeutung
Probleme
Internet und Internettechnologie
Bedeutung
Probleme
Datenbanken
Entstehungsgeschichte und technische Umsetzung
Die Studie
Die Software
Studienapplikation
Monitorapplikation
Biometrische Aspekte und Auswertung
Ablauf und weiteres Vorgehen
Diskussion
Sicherheitsprobleme
Ausblick
Bisherige Praxis bei klinischen Studien war die �bermittlung von papiergebundenen Dokumentationsb�gen auf dem Postweg und die nachfolgende manuelle �bertragung der Daten in ein Auswertesystem. Durch Einsatz einer Internetgest�tzten Software zur Studiendokumentation kann der Pr�farzt Patienten "online" anmelden und entsprechende Studiendaten weiterleiten. Die Pr�fb�gen werden als Eingabemasken im World Wide Web zur Verf�gung gestellt. Damit k�nnen u.a. die Kosten f�r den Druck der Studienunterlagen reduziert werden. Durch Administratorfunktionalit�t (Benutzeranmeldung und Mahnwesen) wird auch der Monitor der Studie unterst�tzt. Vorteile bestehen in kurzen Kommunikationswegen, einer Validit�tspr�fung bei der Eingabe und einem einheitlichen Datenpool, der dann f�r Auswertungen zur Verf�gung steht. Dieses Pilotprojekt wendet sich an die Initiatoren klinischer Studien und �rzte, die an klinischen Studien beteiligt sind.
In der heutigen Medizin verlangen sowohl �rzte, Patienten als auch Kostentr�ger den Nachweis der Wirksamkeit einer Behandlung. Klinische Studien �berpr�fen unter wissenschaftlichen Bedingungen die Einwirkung von Behandlungsverfahren auf den Krankheitsverlauf und sind somit ein optimaler Weg, zu einer schl�ssigen Aussage zu kommen. Klinische Studien sind mit einem gro�en finanziellen, zeitlichen und organisatorischen Aufwand verbunden. Durch den Einsatz elektronischer Datennetze zur �bertragung der Information k�nnten sich auch neue Perspektiven f�r eine effizientere Durchf�hrung von Klinischen Multicenterstudien ergeben.
Die Richtlinien f�r die Durchf�hrung klinischer (Medikamenten-)Studien sind in der Good Clinical Practice (GCP) festgehalten. Danach "...sind klinische Arzneimittelpr�fungen systematische Untersuchungen am Menschen, sowohl bei Patienten wie auch bei Freiwilligen, die nicht an der Erkrankung leiden, f�r die das Arzneimittel bestimmt ist, um Pharmakodynamik, therapeutische Wirkungen und/oder unerw�nschte Wirkungen eines Pr�fpr�parates zu entdecken oder zu best�tigen, sowie Untersuchungen von Absorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung eines wirksamen Stoffes, um die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Pr�parate zu sichern. Klinische Studien werden im allgemeinen als Studien der Phase I bis IV charakterisiert."[1]
Die Vorbereitung des Pr�fprotokolls, der Entwurf und die Bereitstellung der Pr�fb�gen, die Einweisung der Pr�f�rzte und nicht zuletzt der Weg durch die erforderlichen Instanzen k�nnen sich, wie in dem hier vorgestellten Projekt �ber viele Monate hinziehen. Die Dokumentation der Behandlung beansprucht umfangreiche Ressourcen, wobei zur Zeit die in der Krankendokumentation vorhandenen Pr�fparameter des Patienten von Hand in die Pr�fb�gen �bertragen werden m�ssen. Die Sicherstellung der Verlaufsuntersuchungen im richtigen Zeitfenster erfordert gro�es organisatorisches Geschick, eine exakte Ablaufplanung und eine aktive Mitarbeit des Patienten. Der Aufwand f�r den Monitor, der u.a. die GCP-gerechten Vorgehensweise kontrollieren mu�, ist insbesondere bei Multicenterstudien hoch.
Internet und Internettechnologie
Das Internet bezeichnet ein weltweites Computernetz. Es benutzt ein einheitliches standardisiertes �bertragungsprotokoll, das Internet Protocol (IP). Mit speziellen Computerprogrammen, sogenannten WEB-Browsern, die es f�r alle markt�blichen Computer gibt, k�nnen in diesem Netzwerk Daten eingegeben, �bertragen und angezeigt werden. Dabei arbeitet der Computerbenutzer mit Bildschirmseiten, die normalen Dokumenten gleichen. Der entscheidende Unterschied besteht aber darin, da� bestimmte in diesem Dokument markierte Sachverhalte als Sprungbrett zu anderen Bildschirmseiten dienen Dabei ist es v�llig gleichg�ltig, ob diese ausgew�hlten Seiten auf demselben oder aber auf einem anderen Server gespeichert sind. Dieses intuitive Verfahren hat die Bedienung des Computers entscheidend vereinfacht und den Bedienkomfort deutlich verbessert.
Nat�rlich kann die Technologie auch in "geschlossenen" Computernetzwerken benutzt werden, die keine Verbindung zum Internet haben, wenn die Basis f�r die Kommunikation das Internetprotokoll ist. Diese Netze werden dann Intranet genannt.
Das Internet ist trotz seiner gro�en Verbreitung z. Zt. noch nicht �berall nutzbar. In den Krankenh�usern gibt es h�ufig die M�glichkeit das Internet zu nutzen. Universit�tskliniken haben �ber das Wissenschaftsnetz des DFN (WIN)-Internet-Zug�nge. Aber nicht an jedem Arzt-Arbeitsplatz in der Klinik gibt es einen Computer mit Internet-Zugang. Z. T. gibt es hier Einschr�nkungen, die mit der Einrichtung von Schutzmechanismen (z.B. Firewall) f�r das krankenhauseigene Netz zusammenh�ngen. Niedergelassene �rzte verf�gen u.U. �ber Hard-und Software, die den Internetzugang nicht erlaubt.
Kritisch m�ssen in diesem Zusammenhang die Probleme des Datenschutzes gesehen, auf die noch eingegangen wird.
F�r die Speicherung der Daten werden Datenbanken verwendet. G�ngige professionelle Anwendungen sind sogenannte SQL(Structured Query Language) -Server, auf denen die Daten in einem relationalen Datenmodell abgelegt werden. Die Datenbanken sind mit besonderen Sicherheitsmechanismen ausgestattet, so da� auch mehrere Benutzer gleichzeitigen Zugriff auf die Daten haben k�nnen. Dabei bietet die Datenbank die M�glichkeit unterschiedliche Benutzerrechte zu vergeben. Die zentrale Speicherung aller Daten in einer Datenbank vereinfacht die Datensicherung. Die Bedienoberfl�che, das sog. Frontend, erm�glicht die benutzerfreundliche Eingabe der Daten.
Entstehungsgeschichte und
technische Umsetzung
Im Rahmen einer Veranstaltung im Herbst 1996, die sich zum Ziel setzte, niedergelassene Urlogen zur Teilnahme an klinischen Studien zu motivieren, entstand die Idee, zu pr�fen, inwieweit der Einsatz moderner Technologien die bestehende unbefriedigende Situation (hoher Aufwand, mangelndes Feedback) verbessern kann. Eine klinische Studie sollte "internet-tauglich" gemacht werden. Da es sich dabei um komplexe Dokumentationsabl�ufe handelt, wurde der Auswahl der Software besondere Bedeutung geschenkt. Die Entwicklung erfolgt mit dem Produkt WebObjects der Fa. Apple (Abb. 1). Mit dieser Software besteht die M�glichkeit eine Datenbankstruktur und Eingabemasken zu entwickeln, die komplett �ber einen WEB-Browser ausgef�llt werden k�nnen und keine besonderen Anforderungen an Hard-und Software stellen. Durch die Deutsche Krebsgesellschaft wurde in der Gesch�ftsstelle in Frankfurt ein WEB-Server installiert, der einen ortsunabh�ngigen Zugriff auf die ORACLE-Datenbank erm�glicht, soweit eine Netzwerkverbindung besteht und die Zugriffsrechte vorliegen.
F�r die Entwicklung einer Datenbanksoftware mit Internet-Eingabemasken wurde in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO) folgende Studie zum metastasierten Prostatakarzinom ausgew�hlt: "Multizentrische prospektive Untersuchung zur Bestimmung des PSA-Nadirs unter einer LHRH-Analogon Monotherapie und der Auswirkung einer zus�tzlichen Gabe eines Antiandrogens auf den PSA-Spiegel, wenn ein Nadir von 0-4 ng/ml nicht erreicht wurde". Bei dem LHRH-Analogon handelt es sich um das Depot-Pr�parat Zoladex (Goserelin) das im 3monatigen Abstand intracutan durch den behandelnden Urologen appliziert wird. Zur Verlaufskontrolle wird der PSA-Wert bestimmt. Wenn ein PSA-Nadir (niedrigster Punkt der PSA-Verlaufskurve) von 0-4 ng/ml nicht erreicht wird, sondern ein h�herer Wert, soll �berpr�ft werden, ob durch die Gabe von Casodex (Biclutamid) eine weitere Absenkung des PSA-Wertes erreicht werden kann.
Die Studie ist durch die DKG mit dem Qualit�tssiegel A zertifiziert.
Der Aufruf der Studienapplikation ist nur mit einem Anmeldenamen (login) und einem Pa�wort m�glich (Abb.2).
Man gelangt so in den Internen Bereich des Studienservers. Der Patient wird �ber sein Geburtsdatum angemeldet und erh�lt eine interne ID-Nummer. Die Identifikation des Patienten erfolgt nachfolgend �ber die ID in Kombination mit dem Geburtsdatum. Alle weiteren Daten liegen in Papierform beim Pr�farzt und werden nicht �ber das Internet �bermittelt .
Bei der Anmeldung des Patienten erfolgt durch das Programm eine �berpr�fung der Ein-und Ausschlu�kriterien. (Abb. 4)
Nach der Dokumentation aller Ein-und Ausschlu�kriterien und Vergleich mit dem Vorgaben wird der Patient in die Studie aufgenommen und die laufende ID-Nummer vergeben. Diese wird gemeinsam mit dem Geburtsdatum zur exakten Identifikation ben�tigt.
Nach Anmeldung des Patienten in die Studie kann mit der Dokumentation begonnen werden.
�ber einen Terminkalender (Abb. 5) werden die Nachfolgeuntersuchungen (Abb. 6) verwaltet. Bei Eingabe des PSA-Wertes wird durch den Computer das Erreichen des PSA-Nadirs berechnet und auf den in der Studie vorgesehenen Beginn der Casodex (Bicalutamid)-Gabe hingewiesen (Abb. 7).
Besondere Bedeutung hat im Projekt die Unterst�tzung des Monitors. Mit Hilfe eines besonderen, nur ihm zug�nglichen Programms k�nnen Antr�ge von Pr�f�rzten bearbeitet und Pr�f�rzte datenbanktechnisch verwaltet werden (Abb. 8).
Weiterhin kann der Monitor mit diesem Programm Dokumentationsb�gen einsehen und Mahnwesen betreiben.
Biometrische Aspekte und Auswertung
Die Vorgaben der Good Clinical Practice verlangen die Existenz eines "Ur-Pr�fbogens", in den die studienrelavanten Informationen eingetragen werden.
Good Clinical Practice h�lt nicht daran fest, da� dieser Bogen in Papierform vorliegen mu�, jedoch m�ssen die o. g. Eigenschaften sichergestellt werden, so d�rfen die originalen Eintr�ge durch �nderungen nicht unkenntlich gemacht werden. Datenbanktechnisch wird die Chronologie der �nderungen am Original bei entsprechender Einstellung gespeichert, so da� diese Anforderung erf�llt ist.
Bis dahin, ist der Pr�farzt dazu angehalten, ein Exemplar des eingegebenen Pr�fbogens auszudrucken und zu unterschreiben. Dieser Bogen spielt die Rolle des originalen Pr�fbogens. Er kann an die Studienzentrale eingeschickt oder bei Monitorbesuchen mitgenommen werden. Zeitnahe Dokumentation ist nach wie vor wichtig, die Notwendigkeit, jeden Pr�fbogen nach Ausf�llen eigens in die Post zu geben, ist jedoch nicht mehr so zwingend wie bei herk�mmlichen Studien.
F�r den Biometriker, der - theoretisch - auch bisher die fertigen Daten in elektronischer Form zur Auswertung bekommen hat, �ndert sich bei diesem Ansatz nicht viel. Es ist allerdings m�glich und hier auch angestrebt, da� Aspekte der laufenden Studie, die nicht der "Geheimhaltung" bis zur Auswertung unterliegen, zeitnah zur Eingabe der Daten f�r die Pr�f�rzte pr�sentiert werden k�nnen. Dabei k�nnten m�glicherweise detailliertere Aufbereitungen f�r die Patienten des jeweiligen Pr�farztes als f�r das gesamte Studienkollektiv bereitgestellt werden. Hier besteht die Hoffnung, da� die Zusammenarbeit durch eine verst�rkte R�ckmeldung verbessert wird.
Zur fachlichen Begleitung der Studie wurde durch die AUO eine Kommission berufen, um den komplexen Fragestellungen (Organisation, Datenschutz und Datensicherheit) Rechnung zu tragen. Der Studienserver ist unter www.studien.de erreichbar.
In jedem Fall ist die Zustimmung der lokalen Ethik-Kommission notwendig, wobei durch das Projekt schon vorhandene Voten bereitgestellt werden.
Mit diesem Projekt soll untersucht werden, inwieweit diese neue Technologie L�sungsans�tze f�r bestehende Probleme bei der Durchf�hrung klinischer Multicenterstudien bietet.
Das grundlegend Neue an diesem Ansatz besteht in folgenden:
? Alle Daten "in einem Topf"
? Keine Doppeldokumentation oder �bertragung von Daten
? Permanenter Zugriff auf die Unterlagen
? Eingabekontrolle
? Automatisiertes Mahnwesen und Unterst�tzung des Monitors
Erhoffter Nutzen:
? Weniger Zeitaufwand beim Pr�farzt
? Sinkende Kosten f�r Studiendokumentation und Pr�fb�gen
? Verbesserte Dokumentationsqualit�t
? Verbesserte Rekrutierung und Teilnehmerzahl
? Verbesserte Follow Up
? Verbesserter Informationsflu�
? Verk�rzung der Studiendauer
? Vereinfachtes Monitoring
? Internet wird Arbeitsinstrument
Die gesamte Studiendokumentation kann �ber den Studienserver f�r jeden m�glichen Teilnehmer zur Verf�gung gestellt werden. Dabei werden redundante Informationen vermindert, da sich auf dem Studienserver immer die aktuellste Version der Studienbeschreibung findet, ein Update ist - wenn n�tig - nur an einer Stelle durchzuf�hren.
Die erhaltenen Daten werden nach den im Pr�fprotokoll vorgegebenen Richtlinien zu den festgelegten Zeitpunkten mit Statistikprogrammen wie SPSS ausgewertet. Diese Auswertungen erfolgen in Form anschaulicher Graphiken. Die parallel zur Verf�gung stehende Email erm�glicht eine Diskussion der Ergebnisse auch aus r�umlicher Distanz.
Ein h�ufiges Problem bei der Durchf�hrung klinischer Studien ist die Bereitstellung der Verlaufsb�gen. Hier erfolgt das Mahnwesen f�r die Folgedokumentationsb�gen durch das Programm.
Sicherheitskonzepte wie Firewall, Verschl�sselung und Pa�wortkontrolle verhindern den Zugriff f�r Unbefugte.
Ein sogenannten Firewallrechner wird eingerichtet, der nur bestimmte registrierte Zugangswege offenl��t. Jeder Rechner, der eine Verbindung zum Studienserver aufbaut wird mit seiner ihn identifizierenden IP-Nummer registriert. IP-Nummern sind weltweit nur einmal vergeben, so da� eine eindeutige Identifikation m�glich ist.
Bei der Sensibilit�t der Daten wird der Zugang zu den Informationen speziell gesch�tzt. Dabei gibt es �ffentliche Sektionen - zur Pr�sentation, und geschlossene Sektionen - f�r die auszuwertenden Daten. Es besehen mehrere Sicherheitsebenen.
1. Studienleiter, Biometriker, Monitor
2. Arzt, der Patienten rekrutiert und Dokumentationsb�gen ausf�llt
3. Arzt, der sich nur informieren will
Der Datenschutz und insbesondere der Pers�nlichkeitsschutz des Patienten wird gew�hrleistet, indem die Anonymisierung des Patienten durch den Arzt erfolgt, bevor er den Patienten in die Studie einbringt.
Die �bertragenen Daten sind Eintr�ge in Bildschirmmasken, so da� ohne das Vorliegen der entsprechenden Maske f�r Dritte sinnfreie Daten �bertragen werden.
Weiterer Datenschutz wird durch in WEB-Browsern integrierte Sicherheitssoftware mit entsprechender Verschl�sselung erreicht.
Das �ndern oder L�schen von Daten ist nachtr�glich nicht m�glich. Der direkte Zugriff auf die gespeicherten Daten kann nur vom verantwortlichen Biometriker oder vom Studienleiter erfolgen.
Nach Abschlu� dieses Pilot-Projektes ist eine Weiterentwicklung des Ansatzes vorgesehen. Es sollen Studien mit gr��eren Patientengruppen und mehreren Pr�farmen aufbereitet werden, wobei hier besonderen Wert auf die Randomisierung gelegt werden soll. Au�erdem ist hier eine Standardisierung der Dokumentationsb�gen geplant, wie sie z. Z. durch das Masterprotokoll der Deutschen Krebsgesellschaft angestrebt wird.
Ein wichtiges Problem bei der Durchf�hrung von Studien ist die Rekrutierung von Patienten. Dazu mu� die Studie bei den behandelnden �rzten bekannt sein. Diese Information k�nnte auf einem zentralen Studienserver abrufbar bereitliegen. Nach Anwahl des Studienservers k�nnte der Arzt bestimmte Rahmendaten zum Patienten, wie Art des Karzinoms, Stadium u.�. angeben und der Studienserver zeigt dann die an dieser Stelle infragekommenden Studien an.
Eine entsprechende Software wird z.Z. mit der Deutsche Krebsgesellschaft entwickelt.
Dr. Jan Ilg
Humboldt-Universit�t zu Berlin
Klinik f�r Chirurgie und Chirurgische Onkologie
Universit�tsklinikum Charit�, Campus Buch,
Robert-R�ssle-Klinik
(Direktor: Prof. Dr. P.M. Schlag)
13122 Berlin
Prof. Dr. T. Ebert
EURO-MED-CLINIC
Europaallee 1
90763 F�hrt